結直腸癌患者術前術后脂肪因子水平和波動程度與其3年生存率的相關性

辜國軍 黃志勛秦永中

結直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)是我國常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、術后復發(fā)或轉移風險高、預后差、五年生存率低等特點[1]。CRC最主要的治療方法為手術切除，術前或術后的輔助放化療雖然在一定程度上能夠延緩患者的生存時間，但患者預后依然不佳[2]。尋找可靠的生物學標記物預測CRC患者預后具有重大臨床意義，其中動態(tài)觀察患者術前術后相關指標水平的變化更加值得研究。流行病學研究證實肥胖是CRC發(fā)病的重要危險因素，而其中的病理機制尚未明確，可能與肥胖導致的胰島素抵抗、脂肪因子紊亂、炎癥反應損傷和性激素代謝失調等因素有關[3]。目前認為脂肪組織是人體內最大的內分泌器官，可以呈脈沖式分泌大量脂肪因子，這些細胞因子廣泛參與體內生理和病理調控[4]。本研究選擇網膜素-1[5]，內脂素[6]和脂聯素[7]三種脂肪因子進行分析，以CRC患者術前術后三種脂肪因子水平差值(△)為切入點，綜合分析△脂肪因子與患者臨床病理和3年生存率的關系，探討△脂肪因子對CRC患者術后生存率的評估價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性納入2013-10—2015-10期間于我院就診的CRC患者133例，其中直腸癌45例，結腸癌88例，均經病理科組織學或細胞學確診。根據存活情況，將患者分為生存組(n=78)和死亡組(n=55)。兩組患者一般資料如表1所示，兩組患者平均年齡、性別分布、體重指數(Body Mass Index, BMI)、腫瘤大小、術前白蛋白、肝功能(谷丙轉氨酶和乳酸脫氫酶)、肌酐水平等均未見明顯統計學差異(P>0.05)。

1.2 病歷納入和排除標準

納入標準：(1)病理組織學確診為結腸癌或直腸癌；(2)手術切除原發(fā)腫瘤；(3)美國癌癥聯合委員會制定的腫瘤分期指南為II/III/IV期腫瘤；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)I期CRC患者，或分期不詳患者；(2)術后2周內死亡，或隨訪缺失的患者；(3)術前已行放化療治療者；(4)同時性或異時性并發(fā)其它腫瘤者；(5)孕產婦。本研究試驗方案經我院倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.3 血清學指標檢測

術前和術后2周，分別留取所有患者空腹肘靜脈血，于4℃、3 000轉/min離心20min，上清儲存在-80°C待測。其中網膜素-1、內脂素和脂聯素通過酶聯免疫吸附法進行檢測，購買上海酶聯生物有限公司商業(yè)試劑盒，貨號分別為：ml037672(網膜素-1)、ml025086(內脂素)和ml028375(脂聯素)。本研究另選擇了癌胚抗原(CEA)和腫瘤標記物199(CA199)水平檢測，由我院檢驗科采用電化學發(fā)光法(羅氏 Roche Cobas 6000)測定。計算術前與術后2周各指標水平波動值，△= 術前—術后2周。

1.4 隨訪

本研究采用電話隨訪方式，第一年為每三個月隨訪一次，后兩年為每半年隨訪一次，收集生存結局信息。隨訪截止至2018-01，最后一次隨訪為2018-01-31?？偵嫫跒镃RC術后開始至死亡或隨訪結束的時間。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 CRC患者一般臨床資料情況分析

133例CRC患者至最后一次隨訪(2018-01-31)共死亡55例(41.35%)，中位隨訪時間為34個月，平均存活時間為26.70±9.20月。存活組低分化患者明顯少于死亡組患者(χ2=7.945,P<0.01)，III期患者明顯少于死亡組(χ2=19.394,P<0.01)，淋巴結轉移患者明顯少于死亡組(χ2=28.680,P<0.01)。見表2。

2.2 兩組患者術前、術后血清CEA、CA199和脂肪因子水平

如表3所示，組間比較可見，兩組患者術前CEA、CA199和脂肪因子(網膜素-1、內脂素和脂聯素)水平無明顯統計學差異(P>0.05)。組內比較可見，術后2周存活組血清CEA、CA199、網膜素-1、內脂素水平均明顯下降(P<0.05或P<0.01)，脂聯素水平明顯上升(P<0.05)。而死亡組術后2周僅可見血清CA199和網膜素明顯下降，脂聯素水平明顯上升(P<0.01)。術后2周,死亡組患者血清網膜素-1和內脂素水平明顯高于存活組(P<0.05或P<0.01)，而脂聯素水平明顯低于存活組(P<0.05)，同時存活組在△CEA、△網膜素-1、△內脂素和△脂聯素均明顯高于死亡組(P<0.05或P<0.01)。

表2 兩組患者一般臨床資料比較(n，%)

表3 兩組患者術前、術后血清CEA、CA199和脂肪因子(網膜素-1、內脂素和脂聯素)變化差異比較

2.3 CRC患者術前、術后血清CEA、CA199和脂肪因子(網膜素-1、內脂素和脂聯素)與3年死亡事件的相關性分析

通過Spearman相關性分析比較術前術后血清CEA、CA199和脂肪因子(網膜素-1、內脂素和脂聯素)與CRC患者3年死亡事件的相關性。結果如見表4所示，上述各指標的相關系數r波動在0.004-0.754。其中△內脂素與CRC術后3年死亡事件相關性最大(r=-0.759，P<0.01)。

表4 CRC患者術前術后血清CEA、CA199和脂肪因子與3年死亡事件的相關性分析

3 討 論

臨床研究發(fā)現并非所有的I-Ⅲ期的CRC患者均能生存很長時間，有相當一部分患者的生存時間并未超過半年，另有一部分患者在術后很短的時間內就發(fā)現了復發(fā)腫瘤或轉移灶，導致此類患者的預后極差[8]。因此，盡管TNM分期對患者的預后有一定的提示價值，其仍存在缺陷。通過檢測血清腫瘤標志物診斷腫瘤具有簡單、方便、無創(chuàng)的優(yōu)點，使其在臨床上得到越來越多的應用[9]。

流行病學研究證實肥胖是CRC發(fā)病的重要危險因素，而其中的病理機制尚未明確，可能與肥胖導致的胰島素抵抗、脂肪因子紊亂、炎癥反應損傷和性激素代謝失調等因素有關[3]。其中脂肪因子是本課題組重點關注的機制之一。本研究發(fā)現術后2周存活組CRC患者血清CEA、CA199、網膜素-1和內脂素水平均較術前明顯下降，脂聯素水平明顯上升。而死亡組術后2周僅可見血清CA199和網膜素較術前明顯下降，脂聯素水平明顯上升，而CEA未見明顯差異。CEA作為廣譜腫瘤標記物，目前認為所有從內胚層分化來的惡性腫瘤細胞均能生成并釋放CEA[10]。但CEA和CA199對于CRC患者術后臨床預后的評估價值仍存在爭議[11]。

網膜素-1最早于2003年通過人體脂肪組織基因測序中發(fā)現，在體內網膜脂肪組織中高表達[12]。陳燕等[13]觀察發(fā)現CRC患者血漿網膜素-1水平較健康對照組明顯升高。也有學者發(fā)現CRC患者體內內脂素水平明顯升高，且隨著腫瘤分期增加、分化程度的降低而出現增高趨勢，機體內脂素水平與CRC呈現正相關[14]。還有研究證實血清脂聯素水平與CRC發(fā)病風險密切相關，重組人脂聯素可以抑制CRC細胞生長，呈時間-劑量依賴性，其機制可能與Caspase-3活化相關[15]。本研究與上述研究區(qū)別點在于，本研究將三種CRC相關脂肪因子集中在一起觀察，并進一步發(fā)現存活組患者術后三種脂肪因子均發(fā)生明顯波動，而死亡組僅有網膜素-1和脂聯素出現明顯波動，這些結果均提示內脂素在這三種CRC相關脂肪因子中的臨床預后預測價值最高。本研究與上述研究另一個不同點是上述三項研究[12-15]均為單時間點觀察研究，而本研究動態(tài)觀察和對比了CRC患者術前術后脂肪因子的波動情況，并通過相關性分析證實△內脂素與CRC患者3年死亡事件最為相關。本研究中兩組患者BMI并無統計學差異，排除了患者基礎肥胖情況對于脂肪因子結果的干擾。國外有研究比較了內脂素和網膜素-1在CRC患者體內的水平差異比較，但該研究也是單一時間點觀察分析，發(fā)現CRC患者體內網膜素-1和內脂素水平明顯升高，且與肥胖程度無關，兩者均為CRC相關脂肪因子[16]。

綜上所述，術后術前血清脂肪因子(網膜素-1，內脂素和脂聯素)差值，尤其是內脂素，可作為CRC術后3年臨床預后的指標，對該類患者提供更為密切的監(jiān)護并盡早干預，可改善不良預后，提高患者生活質量。