中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、紅細(xì)胞體積分布寬度與乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的關(guān)系研究

李安樂 戴夫 彭瓊

摘要：目的? 探討乙型肝炎患者外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）隨著乙型肝炎病情進(jìn)展而惡化時變化情況，以及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、RDW與乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化間的關(guān)系。方法? 收集2016年8月～2018年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（合肥市第一人民醫(yī)院）消化科、感染科、體檢中心及南區(qū)（合肥市濱湖醫(yī)院）感染科研究對象共162例，其中健康對照組50例，乙型肝炎組患者50例，乙型肝炎肝硬化組患者62例。檢測三組血常規(guī)、肝功能指標(biāo)、RDW，并計算NLR，分析三組間其相應(yīng)值變化差異;對乙型肝炎肝硬化組患者利用Child-Pugh評分系統(tǒng)進(jìn)行各自肝功能分級，分析NLR、RDW水平同Child-Pugh評分的相關(guān)性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線檢測NLR和RDW在乙型肝炎肝硬化組中的特異性、靈敏性、準(zhǔn)確性。結(jié)果? ①三組白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALT、AST、TBIL、ALB、PT、NLR和RDW水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;健康對照組的NLR和RDW與乙型肝炎組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;乙型肝炎肝硬化組的NLR和RDW均高于健康對照組和乙型肝炎組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。②在乙型肝炎肝硬化組中，隨著肝臟炎癥損傷程度加重，NLR水平呈顯著上升趨勢，RDW也呈現(xiàn)升高趨勢。NLR、RDW水平同乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分呈正相關(guān)（P<0.05）。③利用ROC曲線分析顯示，NLR、RDW診斷乙型肝炎肝硬化的AUC分別為0.687、0.816，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;當(dāng)NLR、RDW的截點值為2.25、14.25，靈敏度分別為0.581、0.726，特異度分別為0.8、0.8。結(jié)論? NLR、RDW數(shù)值的變化與乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，其慢性肝炎發(fā)展為肝硬化，肝硬化進(jìn)一步發(fā)展為失代償期的過程會導(dǎo)致NLR、RDW水平也相應(yīng)升高。NLR、RDW可歸入到其Child-Pugh評分系統(tǒng)中，輔助預(yù)測乙型肝炎患者肝功能情況，評估肝臟纖維化程度，通過AUC來判定，相對于NLR來說，RDW準(zhǔn)確性更高。

關(guān)鍵詞：NLR;RDW;乙型肝炎;乙型肝炎肝硬化

中圖分類號：R512.62? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.022

文章編號：1006-1959（2019）03-0069-06

Abstract：Objective? To investigate the changes of peripheral blood neutrophil and lymphocyte count and erythrocyte volume distribution width （RDW） in patients with hepatitis B with the progression of hepatitis B， and the ratio of neutrophil to lymphocyte （NLR）. The relationship between RDW and hepatitis B and hepatitis B cirrhosis. Methods? From August 2016 to July 2018， 162 cases were collected from the third affiliated Hospital of Anhui Medical University （Hefei first people's Hospital）， Department of Digestive Diseases， Department of infection， physical examination Center and Southern District （Binhu Hospital of Hefei）， among which 50 cases were healthy control group. There were 50 cases in hepatitis B group and 62 cases in hepatitis B cirrhosis group. Blood routine examination， liver function index， RDW， and NLR， analysis were used to analyze the difference of the corresponding values among the three groups. The liver function of patients with hepatitis B cirrhosis was assessed by Child-Pugh scoring system， and the correlation between NLR，RDW level and Child-Pugh score was analyzed. The specificity， sensitivity and accuracy of NLR and RDW in patients with hepatitis B cirrhosis were determined by （ROC） curve.Results? ?①The white blood cell count， neutrophil count， lymphocyte count， ALT， AST， TBIL， ALB， PT， NLR and RDW levels of the three groups were statistically significant （P<0.05）;There was no significant difference in NLR and RDW between the healthy control group and the hepatitis B group （P>0.05）. The NLR and RDW of the hepatitis B cirrhosis group were higher than those of the healthy control group and the hepatitis B group，the difference was statistically significant （P<0.05）.②In the hepatitis B cirrhosis group， with the severity of liver inflammation damage， NLR levels showed a significant upward trend， and RDW also showed an increasing trend. The levels of NLR and RDW were positively correlated with Child-Pugh score in patients with hepatitis B cirrhosis （P<0.05）. ③Using ROC curve analysis， the AUC of NLR and RDW for diagnosis of hepatitis B cirrhosis were 0.687 and 0.816， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）. When NLR and RDW had cutoff values of 2.25 and 14.25， sensitivity They were 0.581 and 0.726， respectively， and the specificities were 0.8 and 0.8， respectively. Conclusion? The changes of NLR and RDW values are closely related to the development of hepatitis B and hepatitis B cirrhosis. The development of chronic hepatitis into cirrhosis and the further development of cirrhosis into decompensation will lead to a corresponding increase in NLR and RDW levels.NLR and RDW can be classified into their Child-Pugh scoring system to help predict liver function in patients with hepatitis B and to assess the degree of liver fibrosis. The AUC is used to determine the accuracy of RDW compared with NLR.

Key words：NLR;RDW;Hepatitis B;Hepatitis B cirrhosis

乙型肝炎（hepatitis B）是一種全球性的流行性傳染疾病，根據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織全球范圍內(nèi)的不完全統(tǒng)計：現(xiàn)在全球約有4億多人已經(jīng)明確感染了乙型肝炎病毒（HBV），還不包括潛伏期內(nèi)的人群數(shù)量，而我國就已經(jīng)占到了1.1億人，數(shù)量之巨大，另外每年還有新增大約3000萬例[1，2]，因此，臨床上能找出評估乙型肝炎病情進(jìn)展及分析乙型肝炎肝硬化肝臟損害程度的客觀指標(biāo)至關(guān)重要。淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞在人體中既有各自分工明確，又有相互協(xié)同作用，是人體免疫系統(tǒng)的主力軍，當(dāng)外界受到某種刺激（應(yīng)激、病毒、細(xì)菌、非典型病原菌），可能會影響到外周血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞質(zhì)與量的分布，引起中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）改變[3]。NLR是反映人體內(nèi)發(fā)生錯綜復(fù)雜系統(tǒng)性炎癥這一過程的易得而簡潔的指標(biāo)[4]，比如NLR和RDW可能成為乙型肝炎肝硬化及肝臟損害程度的最佳無創(chuàng)診斷指標(biāo)之一[5-8]。為此，本研究將通過一次較小的樣本量橫向分析乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化和健康者這三類人群，并確定了NLR、RDW其與乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化間的聯(lián)系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集2016年8月～2018年7月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（合肥市第一人民醫(yī)院）消化科、感染科、體檢中心及南區(qū)（合肥市濱湖醫(yī)院）感染科病例共162例，分為健康對照組50例、乙型肝炎組50例和乙型肝炎肝硬化組62例。上述患者的疾病診斷均需符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》標(biāo)準(zhǔn)[9]，另外需仔細(xì)詢問病史并結(jié)合血液相關(guān)指標(biāo)、免疫十項指標(biāo)剔除合并有甲、丙、丁、戊肝炎、巨細(xì)胞、艾滋病病毒及細(xì)菌感染、血液系統(tǒng)疾病、正在接受糖皮質(zhì)激素治療、急性冠脈綜合征、急性感染等患者，以及近1～2個月內(nèi)接受過輸血的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)。健康對照組男23例，女27例，年齡22～80歲，平均年齡（49.74±14.74）歲，飲酒8例，吸煙10例;乙型肝炎組男30例，女20例，年齡23～80歲，平均年齡（51.18±15.86）歲，飲酒11例，吸煙12例;乙型肝炎肝硬化組男25例，女37例，年齡33～78歲，平均年齡（54.12±11.71）歲，飲酒16例，吸煙10例。三組患者在性別、年齡、吸煙、飲酒上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法? 患者就診時詳細(xì)詢問相關(guān)病史、個人史、預(yù)防接種史、家族病史，完善相關(guān)必須需要的數(shù)據(jù)。囑患者禁食至少8 h，禁水至少4 h后清晨抽取空腹靜脈血，置入EDTA抗凝（紫紅頭）管約2 ml和枸櫞酸鈉抗凝（藍(lán)頭）管2 ml，立即顛倒混勻;以及凝膠生化管（黃頭），無需搖勻，分別采用URIT-3000plus全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢測，用PUZS-300全自動生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、血清膽紅素（TBIL）及凝血酶原時間（PT）等生化資料。所有抽血后的標(biāo)本要求盡早送檢并完成檢測。結(jié)合患者既往病史、入院后癥狀、體征及血氨評估肝性腦病，結(jié)合腹部B超或者CT評估腹水的量、TBIL、ALB及凝血指標(biāo)PT，采用Child-Pugh分級評分系統(tǒng)，評估乙型肝炎肝硬化患者肝功能情況;并根據(jù)國際現(xiàn)通用的評分系統(tǒng)分成 A級（5～6分）、B級（7～9分）、C級（10～15分）三個不同的等級，一般級別越高，肝功能受損越嚴(yán)重。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理所有數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗、Fisher精確概率法、單因素ANVOA分析組間差異;計量資料以（x±s）表示，正態(tài)分布采用方差檢驗分析組間差異。分別繪制NLR、RDW與Child-Pugh評分之間的散點圖，利用SPSS19.0中的函數(shù)建立相應(yīng)的線性回歸方程，且雙側(cè)同時滿足P<0.05時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制受試者工作特征（ROC）曲線檢測指標(biāo)特異性、靈敏性、準(zhǔn)確性，比較曲線下面積（AUC），找出最佳截斷點，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者實驗室檢查指標(biāo)比較? 三組患者白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALT、AST、TBIL、ALB、PT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2三組患者NLR和RDW水平比較? 三組患者NLR和RDW水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;健康對照組的NLR和RDW與乙型肝炎組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;乙型肝炎肝硬化組的NLR和RDW均高于健康對照組和乙型肝炎組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 NLR和RDW在乙型肝炎肝硬化組患者中肝功能損傷程度變化相關(guān)性分析? 在乙型肝炎肝硬化組患者中應(yīng)用國際共識通用的Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)，得出A級18例，B級35例，C級9例。NLR和RDW水平隨著肝功能損傷程度加重而升高（P<0.05），見表3。分別以NLR、RDW為橫坐標(biāo)（相當(dāng)于X軸），以Child-Pugh評分得來的分值為縱坐標(biāo)（Y值）作散點圖，由圖得出：Y（Child-Pugh）=0.112NLR+7.329，Y（Child-Pugh）=0.344RDW+2.334，發(fā)現(xiàn)NLR和RDW水平同乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分呈正相關(guān)（P<0.05）。

2.4 NLR、RDW血細(xì)胞參數(shù)診斷乙型肝炎肝硬化的結(jié)果比較? NLR、RDW診斷乙型肝炎肝硬化的AUC分別為0.687、0.816，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;當(dāng)NLR、RDW的截點值為2.25、14.25，靈敏度分別為0.581、0.726，特異度分別為0.8、0.8，約登指數(shù)為0.381、0.526，見表4。

3討論

病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的一組傳染性疾病，其傳染性較強(qiáng)、傳播途徑較廣（糞-口、血液、母嬰垂直等）、發(fā)病率高，是我國目前最為突出的公共衛(wèi)生問題之一[15]，所以在今后臨床工作中快速、有效、及時斷定乙型肝炎患者是否進(jìn)展為肝硬化，或者乙型肝炎肝硬化這個階段是否又由從代償期轉(zhuǎn)為失代償期，失代償期肝功能進(jìn)一步惡化出現(xiàn)一系列并發(fā)癥（肝性腦病、上消化道大出血等）特點的評估，成為肝臟疾病的研究重點。在肝硬化患者中，尤其是大多數(shù)終末期肝硬化都會引起腸道中菌群生態(tài)失衡，由于腸道本身就是一個大的細(xì)菌庫，其中腸道革蘭陰性菌、厭氧菌及未完全命名的細(xì)菌釋放的一些內(nèi)、外毒素，趨化引起淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集并釋放大量炎性細(xì)胞因子、介質(zhì)，都可以直接或者間接影響某種疾病的發(fā)生、發(fā)展、甚至惡變[11]。最成熟的研究是菌群移位及其毒素、細(xì)菌產(chǎn)物釋放至血液循環(huán)中，比如甲基化的DNA、脂多糖這些物質(zhì)等，即病原體相關(guān)分子模存在某種外來抗原或者發(fā)生劇烈變化時可觸發(fā)一系列的系統(tǒng)性炎癥[12]。NLR恰恰融合了系統(tǒng)性炎癥的優(yōu)勢信息，一目了然的反映了機(jī)體整體的炎癥的進(jìn)行程度。HBV的持續(xù)刺激損傷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM MSCs）[13-15]，主要機(jī)制是病毒抑制骨髓的造血功能，但BM MSCs是造血微環(huán)境的主要細(xì)胞成分，多種細(xì)胞因子：HIF-1a分泌到血液中去，誘導(dǎo)產(chǎn)生干細(xì)胞生長因子保護(hù)細(xì)胞和組織，而病毒對骨髓干細(xì)胞作用是造成染色體復(fù)制紊亂異常分化，為肝炎的三部曲（肝炎-肝硬化-肝癌）奠定了理論基礎(chǔ);本身肝硬化也可對骨髓干細(xì)胞的分裂/增殖、分化時段造成嚴(yán)重的破壞[15-17]。

本次研究結(jié)果顯示，乙型肝炎組與乙型肝炎肝硬化組患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)低于健康對照組，隨疾病發(fā)展呈現(xiàn)出下降態(tài)勢，也再次驗證了上述結(jié)果的正確性。但乙型肝炎肝硬化組的中性粒細(xì)胞稍高于乙型肝炎組，考慮因中性粒細(xì)胞反映進(jìn)行性的炎癥，以及嚴(yán)重肝損傷的炎癥反應(yīng)就會導(dǎo)致擴(kuò)大的中性粒細(xì)胞應(yīng)答[18]，考慮乙型肝炎肝硬化組患者病情正在繼續(xù)發(fā)展趨向惡化，所以會暫時性出現(xiàn)稍高于乙型肝炎組的可能。NLR乙型肝炎組與對照組組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮為乙型肝炎中三類（輕度、中度、重度）中的輕度人群中炎癥反應(yīng)及肝功能損害較正常人不明顯，因為其也可處于正常水平。淋巴細(xì)胞計數(shù)在血常規(guī)中是唯一可以評估自身營養(yǎng)情況，其減少就是營養(yǎng)不良的間接表現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中發(fā)揮活性作用的結(jié)合蛋白也勢必減少，故呈現(xiàn)出慢性肝病者免疫系統(tǒng)不能很好的應(yīng)答[18]。肝臟的炎癥引起淋巴細(xì)胞聚集至肝臟，是自身免疫監(jiān)督機(jī)制的重要一環(huán)，但是當(dāng)其無節(jié)制持續(xù)存在時，慢性炎癥導(dǎo)致肝損傷，并最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[19]，可以推測外周血淋巴細(xì)胞減少是因為遷移到肝臟參加局部所謂的呈級聯(lián)式的炎癥過程;肝硬化患者由于自身失代償期脾功能亢進(jìn)、骨髓造血功能減退等原因，也會導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞數(shù)減少[20，21]。本研究也表現(xiàn)出乙型肝炎組及乙型肝炎肝硬化組淋巴細(xì)胞數(shù)量少于對照組，故兩種白細(xì)胞亞群整合后的獨立預(yù)測因子NLR，與慢性乙型肝炎病情進(jìn)展甚為密切。本研究再次表明，同健康對照組相比，乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組有更高的NLR，呈現(xiàn)上升的趨勢。國外Alkhouri N等[22]揭示：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者NLR呈顯著升高趨勢，而對于肝纖維化程度加深及肝功能損害嚴(yán)重更加升高。在臨床上Child-Pugh評分是常用的評估乙型肝炎肝硬化患者肝臟儲備功能，根據(jù)肝性腦病的有無及結(jié)合神志表現(xiàn)的不同具體到哪期（0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），血清總膽紅素升高的數(shù)值范圍，輕、中、重度腹水，血清白蛋白下降的數(shù)值及凝血酶原相對延長時間進(jìn)行綜合評分，得分高就說明肝功能越差，肝纖維化越嚴(yán)重，其廣泛應(yīng)用在介入科行TIPS手術(shù)及外科進(jìn)性肝切除前最常用的評價肝臟殘留功能情況，判斷其預(yù)后的方法之一。本研究根據(jù)國際公認(rèn)的Child-pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，將乙型肝炎肝硬化的肝功能分為A、B、C級，發(fā)現(xiàn)隨著肝臟纖維化及損傷程度加重，NLR水平呈上升趨勢，而且NLR為橫軸，Child-Pugh最終評分?jǐn)?shù)值為縱軸做線性分析，發(fā)現(xiàn)到Child-Pugh評分會隨NLR水平的升高而增高，故我們大膽推斷出NLR是Child-Pugh評分完全可以附加上的預(yù)測因子，即NLR與肝纖維化和肝功能損傷程度呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。

RDW在近年的研究也被發(fā)現(xiàn)了是一種炎癥標(biāo)志物。Lou Y[23]等研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎（CHB）患者RDW顯著增高，嚴(yán)重程度與疾病相關(guān)。RDW與CHB患者肝纖維化程度呈正相關(guān)，即肝臟的纖維化越嚴(yán)重，RDW值越高，可以單獨或與其他指標(biāo)聯(lián)合作為非創(chuàng)傷性侵入的客觀指標(biāo)呈現(xiàn)出來[8，24]。本次研究也發(fā)現(xiàn)，RDW隨著乙型肝炎病情變化而升高（P<0.05），但RDW乙型肝炎組與健康對照組組間比較，P>0.05，考慮為乙型肝炎中三類（輕度、中度、重度）中的輕度人群中炎癥反應(yīng)及肝功能損害較正常人不明顯，因為其也可處于正常水平。并也根據(jù)Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)，將乙型肝炎肝硬化的肝功能分為A、B、C級，發(fā)現(xiàn)隨著肝臟纖維化及損傷程度加重，RDW水平呈上升趨勢（P=0.001），以RDW為橫軸，Child-Pugh最終評分?jǐn)?shù)值為Y軸做線性分析，可知Child-Pugh評分會隨RDW水平的升高而增高，說明RDW也是Child-pugh評分可以附加的輔助預(yù)測因子之一，即得出RDW與肝纖維化和肝功能損傷程度呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。其原因可能與上述原因一樣（抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞），另氧化應(yīng)激也增加了紅細(xì)胞本身的脆性，使得紅細(xì)胞容易得到破壞而人體會代償性的使未成熟的紅細(xì)胞釋放入外周血中，都會導(dǎo)致外周血中的RDW值大大增高。

利用建立好的ROC曲線分析NLR及RDW在乙型肝炎肝硬化診斷方面價值，其各自截點的準(zhǔn)確性、特異性、靈敏性通過ROC曲線下面積即AUC來斷定。本研究計算出NLR、RDW的AUC值分別是0.687、0.816;截點值分別為2.25、14.25;靈敏度分別為0.581、0.726;特異度分別為0.8、0.8;而且發(fā)現(xiàn)RDW比NLR具有更高的準(zhǔn)確性。

本研究也存在一些不足之處：①根據(jù)患者相關(guān)的體征及癥狀診斷肝硬化是達(dá)到臨床診斷，但其最準(zhǔn)確方法是需要經(jīng)皮肝穿刺取得病理去證實，本研究缺乏病理資料;②比較單一中心的回顧性研究分析，收集入組的病例數(shù)比較少，需要多中心、前瞻性的大樣本研究去進(jìn)一步驗證該結(jié)果。

綜上所述，NLR、RDW數(shù)值的變化與乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，其慢性肝炎發(fā)展為肝硬化，肝硬化進(jìn)一步發(fā)展為失代償期的過程會導(dǎo)致NLR、RDW水平也相應(yīng)升高。NLR、RDW可歸入到其Child-Pugh評分系統(tǒng)中，輔助預(yù)測乙型肝炎患者肝功能情況，評估肝臟纖維化程度，通過AUC來判定，相對于NLR來說，RDW準(zhǔn)確性更高。

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收稿日期：2018-10-30;修回日期：2018-11-10

編輯/楊倩