慢性心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者治療的研究進(jìn)展

熊家瑞 黎明江

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：lqcio@163.com)

【提要】 貧血或鐵缺乏是慢性心力衰竭患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，合并有貧血或鐵缺乏的慢性心力衰竭患者臨床癥狀更嚴(yán)重、再住院率以及病死率更高。多種原因可導(dǎo)致心力衰竭患者并發(fā)貧血，如缺鐵、炎癥、促紅細(xì)胞生成素水平低下、腎功能不全、處方藥、血液稀釋等。在臨床上，貧血的主要治療手段有輸注紅細(xì)胞及促紅細(xì)胞生成素、口服鐵劑、靜脈注射鐵劑以及鐵調(diào)素表達(dá)阻斷劑，但現(xiàn)行指南只推薦靜脈注射鐵劑治療貧血。本文對(duì)慢性心力衰竭合并貧血的病因、治療方案以及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

慢性心力衰竭是心血管病的終末階段，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康。國(guó)外流行病學(xué)研究顯示，心力衰竭的五年病死率甚至高于部分惡性腫瘤[1]。貧血和缺鐵是心力衰竭常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，均是心力衰竭預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，二者同時(shí)或單獨(dú)存在均與較差的臨床狀態(tài)和臨床結(jié)局相關(guān)[2]。

心力衰竭患者，當(dāng)男性血紅蛋白<13 g/dL，女性<12 g/dL時(shí)定義為心力衰竭合并貧血；當(dāng)鐵蛋白<100 μg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%且鐵蛋白水平為100～299 μg/L時(shí)定義為心力衰竭合并鐵缺乏[3]。據(jù)報(bào)道，穩(wěn)定性心力衰竭患者貧血發(fā)病率約為30%，因心力衰竭住院的患者貧血發(fā)病率約50%[4]；而缺鐵的發(fā)生率為37%～61%[5]。與無(wú)貧血或鐵缺乏的患者相比，合并貧血或鐵缺乏的心力衰竭患者年齡偏大，且以女性居多，其心功能更差、運(yùn)動(dòng)能力更低、健康相關(guān)的生活質(zhì)量也更差、對(duì)利尿劑有更嚴(yán)格的要求、神經(jīng)激素和促炎細(xì)胞因子活化水平更高，更容易并發(fā)糖尿病、慢性腎臟疾病[6]。本文就心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者的發(fā)病原因、治療及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心力衰竭患者出現(xiàn)貧血或鐵缺乏的原因

心力衰竭合并貧血或鐵缺乏的病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，最常見(jiàn)的原因有炎癥、鐵吸收障礙。

1.1 炎癥、鐵缺乏或鐵利用障礙、鐵調(diào)素合成增加 心力衰竭患者血漿中促炎細(xì)胞因子水平升高，特別是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6水平升高，其可以抑制促紅細(xì)胞生成素的合成[7]；此外，IL-6可以刺激肝臟合成鐵調(diào)素，鐵調(diào)素可下調(diào)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的表達(dá)，抑制胃腸道對(duì)鐵的吸收(絕對(duì)性鐵缺乏)，且還可以抑制巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放鐵(功能性鐵缺乏)[8-9]。此外，2/3的心力衰竭患者接受抗血小板和/或抗凝血?jiǎng)┲委?，這也可能導(dǎo)致胃腸道輕微出血，從而導(dǎo)致鐵的流失[10-11]。

1.2 促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生減少 心力衰竭患者血清促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)水平不受血紅蛋白水平的影響，與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是預(yù)測(cè)患者生存及預(yù)后的指標(biāo)。心力衰竭患者常存在腎灌注受損、液體潴留和全身缺氧[12]，而腎功能障礙可導(dǎo)致EPO產(chǎn)生減少；同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良和促炎細(xì)胞因子水平升高也可以導(dǎo)致EPO生成減少?gòu)亩鹭氀猍13]。

1.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑及β受體阻滯劑的應(yīng)用 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和β受體阻滯劑是慢性心力衰竭患者的常規(guī)用藥，但是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制EPO和骨髓紅系祖細(xì)胞的產(chǎn)生，使機(jī)體血紅蛋白生成減少[14]。此外，紅細(xì)胞祖細(xì)胞上的EPO受體與β2受體具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而腎臟周細(xì)胞生成EPO的過(guò)程受到交感神經(jīng)支配，服用β受體阻滯劑后，周細(xì)胞生成EPO減少[15]。因此，與美托洛爾相比，卡維地洛可使患者的血紅蛋白水平有輕微下降[16]。

1.4 血液稀釋 所有收縮性心力衰竭患者和71%的舒張性心力衰竭患者都存在容量負(fù)荷過(guò)重情況，這可導(dǎo)致血液稀釋[14]，而血液稀釋有可能引起貧血。

2 心力衰竭合并貧血或鐵缺乏預(yù)后不良的相關(guān)機(jī)制

心力衰竭合并貧血或鐵缺乏患者預(yù)后不良與多種因素有關(guān)。心力衰竭合并貧血患者腎臟氧含量減少，支配腎臟血管的交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)增加，從而使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率降低，近端腎小管重吸收鈉增加，心臟容量負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致左室重塑和肥大。此外，心力衰竭伴貧血患者常合并多種疾病，如低白蛋白血癥、慢性腎臟病、慢性炎癥以及營(yíng)養(yǎng)不良等，這均會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。此外，鐵缺乏可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，肌紅蛋白氧儲(chǔ)存減少，組織氧化能力減弱，線(xiàn)粒體和左室功能障礙，最終導(dǎo)致預(yù)后不佳。

3 治療方案

3.1 口服鐵劑 口服鐵劑(如硫酸亞鐵)是治療缺鐵性貧血患者方法之一，具有服用方便、成本低的特點(diǎn)。但口服鐵劑起效慢、利用率低、對(duì)胃腸道刺激性較大，目前已較少用于治療心力衰竭合并缺鐵性貧血。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究顯示，口服鐵劑糾正貧血的療效與靜脈注射鐵劑的療效相當(dāng)，但靜脈注射鐵劑在增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力方面更有優(yōu)勢(shì)[17]。

3.2 靜脈注射鐵劑 靜脈注射鐵劑給藥次數(shù)相對(duì)較少,即使在炎癥條件下，它也能迅速恢復(fù)鐵的儲(chǔ)存，且可以減少胃腸道副作用，并且不依賴(lài)于患者的服藥依從性。但靜脈注射鐵制劑費(fèi)用較高，并且可能導(dǎo)致致命的超敏反應(yīng)，治療過(guò)程需密切監(jiān)測(cè)，以免出現(xiàn)鐵超負(fù)荷。目前，蔗糖鐵和羧基麥芽糖鐵已應(yīng)用于臨床[18]，且已進(jìn)行了一些前瞻性研究，均提示靜脈注射鐵可以改善心力衰竭患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，靜脈注射羧基麥芽糖鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者，可以降低患者的再住院率和心血管死亡率，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生率[19-20]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心力衰竭指南中指出:對(duì)于癥狀性射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭合并鐵缺乏患者，應(yīng)考慮靜脈補(bǔ)鐵治療，以緩解臨床癥狀、改善運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量，并將之作為Ⅱa類(lèi)推薦，證據(jù)水平為A級(jí)[3]。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南將靜脈補(bǔ)鐵治療作為Ⅱb類(lèi)推薦，證據(jù)水平為BR級(jí)[21]。正常生理?xiàng)l件下，十二指腸可調(diào)節(jié)鐵的攝取水平以防止鐵過(guò)載[22]，但通過(guò)靜脈補(bǔ)充鐵劑時(shí)，很容易導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>70%～85%，從而引起鐵過(guò)載，增加菌血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致廣泛的組織損傷和內(nèi)皮功能障礙，引起心血管不良預(yù)后[23]。因此對(duì)心力衰竭合并缺鐵患者進(jìn)行靜脈注射鐵劑治療時(shí)需防止鐵過(guò)載。

3.3 紅細(xì)胞生成刺激劑 紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)治療心力衰竭合并貧血患者一直存在爭(zhēng)議，其研究結(jié)果也不盡相同。有研究顯示，EPO不能改善射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭伴輕中度貧血患者的主要臨床結(jié)局(即全因死亡率或心力衰竭惡化住院率)及次要臨床結(jié)局，且可增加卒中及血栓栓塞發(fā)生率[24]。因此，僅推薦心力衰竭合并貧血同時(shí)患有慢性腎臟病的患者使用ESAs。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心力衰竭指南未推薦采用ESAs治療心力衰竭合并貧血[3]；2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南建議心力衰竭合并貧血患者不應(yīng)采用ESAs來(lái)改善發(fā)病率和死亡率[21]；而2014年中國(guó)心力衰竭指南將ESAs治療心力衰竭合并貧血作為Ⅱb類(lèi)指征，證據(jù)水平C級(jí)，因此，目前該治療方案是否可行，患者能否從中獲益尚未明確[25]。

3.4 輸注紅細(xì)胞輸血 主要用于急性期嚴(yán)重貧血的心力衰竭患者。Kao等[26]發(fā)現(xiàn)，對(duì)心力衰竭合并貧血患者給予輸血雖然具有較好的短期療效，但患者并未長(zhǎng)期獲益，且輸血是患者死亡最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，大量輸注紅細(xì)胞對(duì)心力衰竭伴貧血患者并不一定有益，甚至可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的預(yù)后[27]，對(duì)無(wú)貧血癥狀的患者，特別是非急性貧血患者，不應(yīng)進(jìn)行常規(guī)輸血治療。

3.5 鐵調(diào)素表達(dá)阻斷劑 鐵調(diào)素主要調(diào)節(jié)鐵吸收和分布，心力衰竭患者鐵調(diào)素水平升高，過(guò)多的鐵調(diào)素抑制十二指腸吸收鐵的同時(shí)也抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞釋放鐵，從而引起功能性缺鐵。抑制鐵調(diào)素生成是治療缺鐵患者的一種新方法，但相關(guān)研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，其研究方向主要有抑制鐵調(diào)素基因的表達(dá)、提升鐵調(diào)素抗體的活性以及阻斷鐵調(diào)素信號(hào)傳導(dǎo)[28]。有研究顯示，螺內(nèi)酯可以抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，但下調(diào)鐵調(diào)素水平對(duì)心力衰竭合并缺鐵患者是否有益需要進(jìn)行前瞻性研究加以明確[28]。

4 總結(jié)與展望

貧血和絕對(duì)或者相對(duì)的缺鐵是心力衰竭患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病原因尚不明確，目前認(rèn)為鐵缺乏、炎癥、腎功能不全是其主要的發(fā)病機(jī)制。使用靜脈注射鐵劑(羧基麥芽糖鐵)治療心力衰竭合并貧血可獲得一定的療效，但對(duì)于糾正缺鐵癥狀后后續(xù)如何治療，相關(guān)指南并未明確說(shuō)明，同時(shí)靜脈注射鐵劑還存在鐵過(guò)載的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)掌握好其治療劑量及治療時(shí)間。ESAs雖然可以增加心力衰竭合并貧血患者的血紅蛋白水平，但其改善臨床癥狀的效果并不明顯，還可能引起相關(guān)血栓栓塞并發(fā)癥，因此臨床上不推薦采用ESAs治療。