中醫(yī)藥治療帕金森病的作用機制研究進展▲

陳 燕 劉體勤 黃少東 楊俊威 竇維華 黃勇華 梁健芬 董少龍

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)1 研究生學(xué)院，2 第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧市 530001，電子郵箱：690649284@qq.com)

【提要】 帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機制尚不明確，西藥治療雖然可以改善患者癥狀,但不能根治。中醫(yī)采用病證結(jié)合、辨證論治、隨證加減等方法治療帕金森病在增效減毒、提高患者生存質(zhì)量等方面取得較好的臨床療效。本文對近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療帕金森病的作用機制及臨床療效進行綜述。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，人群患病率為0.3%[1]，有1%～2%的60歲以上老年人深受帕金森病困擾[2]。在我國 65歲以上的人群中，男性發(fā)病率(1.7%)稍高于女(1.6%)[3]。其病理特征主要是基底神經(jīng)節(jié)中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的大量退化和進行性缺失，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元大量減少，形成以a-突觸核蛋白為主要成分的Lewy小體，最終引起運動遲緩、肌肉僵直、靜止性震顫等行為功能障礙[4]。帕金森病發(fā)病機制至今尚未完全闡明，但研究已證實其與老化、遺傳易感性、線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激等導(dǎo)致的細胞凋亡有關(guān)[5]。左旋多巴胺是帕金森病的金標準治療藥物，可明顯改善患者癥狀,但需大劑量、長期服用，而長期服用后,會導(dǎo)致運動并發(fā)癥，并且療效減退[6]。中醫(yī)藥治療帕金森病有廣闊的前景及潛力。現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療帕金森病的研究進展進行綜述。

1 經(jīng)典方藥

中醫(yī)經(jīng)典方藥治療帕金森病歷史悠久、療效確切。劉輝等[7]研究發(fā)現(xiàn)大定風(fēng)珠方藥加減聯(lián)合西藥治療帕金森病可明顯改善患者疼痛癥狀,修復(fù)神經(jīng)功能,提高生活質(zhì)量,其機制可能與抑制過度的氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。楊芳等[8]臨床觀察發(fā)現(xiàn)三甲復(fù)脈湯加減可以改善姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型帕金森病患者的抑郁和睡眠障礙,并能協(xié)同左旋多巴提高療效,其機制可能是通過調(diào)節(jié)外周血白細胞介素(interleukin，IL)-17和尿酸的水平有關(guān)。何建成等[9]實驗研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲可抑制帕金森病模型大鼠的多巴胺能神經(jīng)元凋亡,認為其作用機制可能是通過抗氧化應(yīng)激,上調(diào)B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因,抑制B細胞淋巴瘤相關(guān)X蛋白(B-cell lymphoma-2-associated X protein，Bax)基因激活而實現(xiàn)的。李曉明等[10]實驗研究發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可降低帕金森病肝陽上亢證大鼠中腦組織丙二醛含量,上調(diào)核因子E-2-相關(guān)因子和血紅素氧合酶-1蛋白表達，認為鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯對帕金森病肝陽上亢證大鼠中腦組織氧化損傷具有保護作用,其機制可能與鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯活化腦組織核因子E-2-相關(guān)因子抗氧化防御體系有關(guān)。崔海燕等[11]報告用藏藥七十味珍珠丸灌胃治療帕金森病大鼠可改善其運動功能,增加黑質(zhì)酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元數(shù)目及紋狀體內(nèi)多巴胺的含量，認為該藥對帕金森病模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用。張立娟等[12]實驗研究結(jié)果提示天麻鉤藤飲可明顯改善帕金森病大鼠的行為學(xué)癥狀,其機制可能與促進帕金森病大鼠內(nèi)源性多巴胺分泌,有效改善帕金森病大鼠腦內(nèi)微環(huán)境和神經(jīng)元代謝有關(guān)。

2 專方專藥

各醫(yī)家在臨床工作中發(fā)現(xiàn)某些專方治療帕金森病有明顯療效，并對其作用機制進行研究。楊寧等[13]用益腎除顫湯聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病，發(fā)現(xiàn)其能有效改善患者運動癥狀及非運動癥狀，其機制可能與提高患者腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度，維持多巴胺系統(tǒng)和乙酰膽堿系統(tǒng)平衡有關(guān)。黃宗文等[14]報告應(yīng)用西醫(yī)聯(lián)合定振丸加減、醒腦開竅針刺法治療肝腎陰虛證型帕金森病，發(fā)現(xiàn)其能調(diào)節(jié)患者體內(nèi)Bcl-2,Bax,細胞色素C水平,抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-9,Caspase-3,Caspase-6水平的表達,從而發(fā)揮治療作用。滕龍等[15]觀察發(fā)現(xiàn)復(fù)方地黃方可有效緩解帕金森病癥狀，其機制可能通過調(diào)控糖原合成激酶3β信號通路,減弱糖原合成激酶3β蛋白的激活及β-連環(huán)蛋白磷酸化作用,讓游離的β-連環(huán)蛋白進入核內(nèi),與結(jié)合蛋白一起觸發(fā)下游人α突觸核蛋白(α-syn),使α-syn異常聚集和錯誤折疊受限,從而影響細胞凋亡。費學(xué)超等[16]認為腦血疏口服液可能通過抑制帕金森病大鼠黑質(zhì)膠質(zhì)細胞的異常激活,減少炎性因子分泌而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。常學(xué)輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)龜羚帕安丸通過下調(diào)IL-1β、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、γ-干擾素表達,對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用,可能是龜羚帕安丸治療帕金森病的作用機制之一。吳亞丹等[18]認為銀杏平顫方可抑制中腦神經(jīng)元細胞的凋亡，抑制第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因表達進而降低細胞凋亡水平,保護多巴胺神經(jīng)元,起到防治帕金森病的作用。

3 其他療法

藥物治療帕金森病雖然取得一定成效，但效果仍欠佳，針刀、針刺、電針、艾灸、頭針等治療帕金森病取得一定進展。蘆娟[19]研究發(fā)現(xiàn)針刀治療能有效減輕帕金森病大鼠黑質(zhì)神經(jīng)元炎癥反應(yīng),在c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路上,可能通過降低環(huán)氧化酶2/磷酸化c-Jun(COX-2/p-c-Jun)的活性,從而降低JNK磷酸化水平,提高酪氨酸羥化酶的抗氧化活性而發(fā)揮對神經(jīng)元細胞的保護作用，認為抑制JNK信號通路可能是針刀治療帕金森病的機制之一。林婉敏等[20]臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺治療帕金森病有一定療效，針刺治療后患者帕金森病綜合評分量表評分明顯降低，黑質(zhì)和豆?fàn)詈髓F含量明顯減少。王述菊等[21]報告采用艾灸足三里、關(guān)元、風(fēng)府穴治療帕金森病有一定效果，其作用機制可能是抑制雷帕霉素靶蛋白/真核細胞起始因子4E結(jié)合蛋白通路的過度活化,遏止α-syn的過度表達,從而減輕過度表達的α-syn對多巴胺能神經(jīng)元的毒性。蔡偉彬等[22]研究發(fā)現(xiàn)電針治療能提高帕金森病小鼠腦組織線粒體抗氧化應(yīng)激能力,提高線粒體復(fù)合物Ⅰ活性,降低腦組織線粒體活性氧簇和丙二醛含量,并增強超氧物歧化酶活性，從而起到改善帕金森小鼠運動功能的作用。馮琬迪等[23]采用針刺舞蹈震顫控制區(qū)聯(lián)合美多芭治療帕金森病小鼠，認為該方法可能通過調(diào)節(jié)腦磷酯酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶通路,從而達到治療帕金森病的目的。王順等[24]采用頭部電針透穴治療帕金森病大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺能使左側(cè)黑質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子面密度、積分光密度增大，紋狀體多巴胺含量增多，認為頭部電針透穴治療帕金森病可能是通過上調(diào)黑質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白表達水平來減少細胞凋亡數(shù)量。

4 單味藥治療

單味中藥在保護黑質(zhì)細胞、抗氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)遞質(zhì)含量、抗免疫、營養(yǎng)神經(jīng)方面起到一定作用。郭景麗等[25]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路來緩解帕金森病大鼠的神經(jīng)元損傷。杜國華等[26]的實驗研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過抑制星形膠質(zhì)細胞的激活產(chǎn)生抗感染作用，從而發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，認為星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與帕金森病發(fā)病。裴媛等[27]觀察發(fā)現(xiàn)獨活豆香素有效治療帕金森病的可能機制是通過抑制血清和腦組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、提高抗氧化酶活性、降低血清和腦組織興奮性谷氨酸含量來改善患者癥狀。樊逸云等[28]研究發(fā)現(xiàn)蟲草素對帕金森病小鼠多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用,其機制可能是通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活來抑制多巴胺能神經(jīng)元凋亡。呂慧君等[29]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可減輕帕金森病大鼠氧化應(yīng)激損傷,其機制可能與激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路有關(guān)。趙夢蝶等[30]實驗研究發(fā)現(xiàn)積雪草酸可以上調(diào)酪氨酸羥化酶表達，增加酪氨酸羥化酶陽性細胞數(shù)量來有效保護黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，通過抑制中腦-氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2、IL-1β、腫瘤壞死因子α mRNA的表達，降低中腦組織丙二醛水平，降低血清IL-1β、腫瘤壞死因子α含量，起到緩解帕金森病小鼠運動障礙和多巴胺能神經(jīng)元損傷的作用,抗炎、抗氧化是其神經(jīng)保護的可能機制。黃麗平等[31]研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油有效成分β-細辛醚聯(lián)合左旋多巴能減少帕金森病大鼠模型中腦組織的自噬相關(guān)因子Beclin-1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B的表達,增加選擇性自噬接頭蛋白p62的表達。

5 結(jié) 語

綜上所述，中醫(yī)藥治療帕金森病具有獨特的優(yōu)勢和巨大的發(fā)展?jié)摿?。其作用機制主要是通過各種信號通路，上調(diào)或抑制相關(guān)基因表達，從而達到保護黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的作用，也有部分是通過抗氧化應(yīng)激及促多巴胺分泌起效，但仍未能達成一致共識。因此，今后應(yīng)從多途徑，多層次，多靶點深入研究中醫(yī)藥治療帕金森病的作用機制，并確定統(tǒng)一的治療方法，為中醫(yī)藥治療帕金森病提供基礎(chǔ)理論支持，有助于開發(fā)出更多的新藥和新方治療不同證型的帕金森病，從而提升中醫(yī)藥在帕金森病治療中的地位。