鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在治療射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭患者中的應用、副作用及應對方案

劉弟世聞 楊 波

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科、武漢大學心血管病研究所、心血管病湖北省重點實驗室，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：ldswtw2012tzu@Outlook.com)

【提要】 對于所有有癥狀的射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭(HFREF)患者，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑的基礎上聯(lián)合使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)，對改善預后有重要意義。但MRAs因其嚴重的副反應限制了其在臨床上更為廣泛的使用，而致命性的高鉀血癥是最常見的副作用之一。本文主要針對MRAs在治療HFREF中的應用、主要副作用及應對方案展開綜述。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone systems,RAAS)拮抗劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists,MRAs)，可降低慢性心力衰竭患者的住院率和死亡率，但可能增加高鉀血癥發(fā)生的風險，尤其是聯(lián)合使用時。MRAs因其嚴重的副反應包括致命性的高鉀血癥限制了其在臨床上更為廣泛的使用。對于風險較高的患者，例如糖尿病、老年人和晚期慢性腎病患者，可能需要嚴密監(jiān)測鉀和肌酐。新型療法如新型MRAs、新型降鉀藥物和飲食控制，可能降低高鉀血癥發(fā)生的風險并增強MRAs的耐受性?，F(xiàn)就鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)的作用及其拮抗劑在治療射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFREF)患者中的應用、主要副作用及應對方案進行綜述。

1 慢性心力衰竭時MR的激活及其作用

MR廣泛分布于腦、腎臟、心肌、血管壁、結(jié)腸、視網(wǎng)膜和皮膚等器官或組織中，在腎小管中醛固酮是MR的主要激活劑。(1)生理狀態(tài)下，當血壓降低時腎臟分泌腎素，腎素催化血管緊張素原水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ；血管緊張素Ⅰ基本沒有生物學活性，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化后轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅱ1型受體刺激腎上腺的透明帶釋放醛固酮。但在慢性心力衰竭患者中，交感神經(jīng)被過度激活，引起血管緊張素Ⅱ大量分泌，從而導致醛固酮激活MR，由于反饋調(diào)節(jié)機制的紊亂，進一步使得血管緊張素酶和血管緊張素Ⅰ受體上調(diào)[1]，形成惡性循環(huán)。(2)皮質(zhì)醇對MR的親和力高于醛固酮，但由于腎臟上皮細胞中富含11-β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ，皮質(zhì)醇很快被代謝成皮質(zhì)酮而失去活性，正常情況下不能激活MR。但在慢性心力衰竭患者中，11-β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ下調(diào)，使得皮質(zhì)醇和醛固酮能同時激活MR[2]。(3)MR的激活也與內(nèi)皮功能障礙、交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增加以及室性心律失常有關(guān)[3]。

巨噬細胞中MR上調(diào)并可滲入心肌組織中參與炎癥反應，導致心肌組織抗氧化儲備能力減弱、炎癥因子過表達、細胞凋亡、心肌和血管平滑肌肥大以及纖維化等[4-7]。醛固酮的增加和MR的激活使得遠曲小管增加鈉的重吸收，水鈉潴留導致容量負荷過重，加重心力衰竭。已有研究表明MR和皮質(zhì)醇水平的升高可增加心血管病患者的住院率和死亡率[8-9]。而螺內(nèi)酯或依普利酮等MRAs通過拮抗MR從而起到保護心血管的作用。

2 MRAs在HFREF中的應用

使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRAs能顯著降低HFREF患者的死亡率，因此已成為慢性心力衰竭治療的基石。2017年美國心臟聯(lián)合會指南[10]和2016年歐洲心臟學會指南[11]均提出，在所有有癥狀的HFREF(左室射血分數(shù)≤35%)患者中，即使ACEI/ARB和(或)β受體阻滯劑的使用劑量已達到目標劑量，仍推薦聯(lián)合使用螺內(nèi)酯或依普利酮，以降低心力衰竭相關(guān)的住院率和死亡率，且推薦級別為Ⅰa類。該建議主要基于兩項具有里程碑意義的試驗，即RALES試驗(螺內(nèi)酯)[12]和EMPHASUS試驗(依普利酮)[13]。但由于TOPCAT試驗[14]指出在所有有癥狀的射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFPEF；左室射血分數(shù)≥45%)患者中，推薦劑量的MRAs在不同人群中最終預后存在明顯差異，所以指南中尚未提及在HFPEF早期治療中是否應該給予MRAs，即在ACEI/ARB和β受體阻滯劑達到最佳推薦劑量之前或聯(lián)合使用，因此MRAs僅被推薦在“第三位”[15]。對于HFREF患者，建議螺內(nèi)酯和依普利酮的起始劑量為25 mg/d，如能耐受，可加量至50 mg/d的目標劑量。但在臨床應用中還遠未達到其目標劑量，臨床醫(yī)師不用或低劑量使用MRAs可能與其禁忌證有關(guān)[16]。

3 MRAs致高血鉀癥

3.1 ACEI/ARB與MRAs聯(lián)合使用升高血鉀的機制 ACEI/ARB通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素Ⅱ受體從而阻斷RAAS，在使用初期由于血管緊張素Ⅱ的生成減少，醛固酮分泌減少，集合管排鉀功能減退，導致體內(nèi)鉀的蓄積，導致一過性腎功能減退和血鉀水平的升高，因此血清肌酐>265 mmol/L和K+>5.0 mmol/L常被視為ACEI/ARB的使用禁忌證。隨著ACEI/ARB使用時間的推移，醛固酮水平常高于ACEI/ARB使用前的基線水平，這種現(xiàn)象稱為“醛固酮逃逸”[17]。因此，ACEI/ARB單獨使用并不能完全抑制RAAS。為最大限度地阻止RAAS激活，必須同時阻止血管緊張素Ⅱ型受體和MR的激活。當聯(lián)合使用MRAs時，MRAs在阻斷醛固酮作用的同時不可避免地引起血鉀水平的升高。

3.2 MRAs相關(guān)性高血鉀癥的發(fā)生率 在應用MRAs治療慢性心力衰竭的相關(guān)臨床試驗中，高鉀血癥的發(fā)生率都相對較低，RALES試驗[12]、EMPHASUS試驗[13]、EMPHASIS-HF試驗[18-19]、TOPCAT試驗[14，20]報告的發(fā)生率分別為19.0%、15.0%、11.8%和5.9%，其原因可能是試驗設計時規(guī)定了嚴格的納入標準，排除了血清肌酐>221 mmol/L、估測腎小球濾過率≤60 ml/min和K+>5.0 mmol/L等患者。但在臨床實踐中，所面臨的患者病情更為復雜。Juurlink等[21]的研究結(jié)果表明，在66歲以上的人群中ACEI/ARB和MRAs聯(lián)合使用發(fā)生高鉀血癥的風險比單獨使用ACEI/ARB約增加20倍。Abbas等[22]也發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者使用螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI/ARB發(fā)生高鉀血癥風險明顯高于僅單獨使用ACEI/ARB(OR=13.95)，且短期使用螺內(nèi)酯者高鉀血癥的發(fā)生風險比長期使用者更高(OR=13.00)，認為螺內(nèi)酯和ACEI/ARB聯(lián)合使用時，現(xiàn)實中高鉀血癥的發(fā)生率比臨床試驗要高得多。

3.3 MRAs致高血鉀癥對HFREF患者預后的影響 Hoss等[23]的研究表明，心力衰竭患者的血鉀通常是異常的，與正常參考水平相比(4.0 mmol/L

3.4 應對方案

3.4.1 依普利酮的應用：螺內(nèi)酯在肝臟中代謝為兩種活性代謝物，即7α-硫代甲基螺內(nèi)酯和坎利酮，因此其半衰期很長(健康個體>12 h，心力衰竭患者24 h，肝硬化腹水患者長達58 h)。相反，依普利酮無活性代謝產(chǎn)物，在穩(wěn)定狀態(tài)下的半衰期為3～4 h[25]。因此，依普利酮由于相對較短的半衰期，作用時間短，在發(fā)生高鉀血癥時，可以有效迅速控制血鉀水平。

3.4.2 新一代非甾體MRAs的應用：2004年，拜耳公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一些含有1,4-二氫吡啶的L型鈣離子通道拮抗劑有類似于MRAs的作用，在對其化學結(jié)構(gòu)優(yōu)化后開發(fā)出了一種新的MRA，稱為Finerenone。由于Finerenone在腎臟中的濃度低于螺內(nèi)酯和依普利酮[26-27]，因此可能不會像其他MRAs一樣導致高鉀血癥。目前，F(xiàn)inerenone正處于第Ⅲ期臨床試驗中。

3.4.3 膳食中鉀攝入的控制：膳食中鉀的攝入是導致血鉀升高的重要因素，雖然并非所有患者都需要限制膳食中鉀的攝入，但應建議有危險因素(慢性腎功能不全、糖尿病、既往發(fā)生過高鉀血癥等)的患者堅持低鉀飲食(≤2～3 g/d)。某些水果(柑橘、甜瓜、香蕉、獼猴桃、芒果、草莓、牛油果)、果汁(西梅、菠蘿、番茄)、蔬菜(蘆筍、甜菜、西蘭花、胡蘿卜、玉米、花椰菜、豌豆、馬鈴薯、蘑菇)、肉類、能量運動飲料、堅果和谷物等均富含鉀，應限制過多的攝入。由于許多心力衰竭患者可能限制膳食中鈉的攝入，因此應仔細詢問是否使用鉀鹽替代食鹽。一些中草藥中也可能富含鉀，比如諾麗果汁、苜蓿、蒲公英、馬尾和蕁麻等[28]，應限制其攝入。此外，馬利筋、山楂和西伯利亞人參等草藥含有洋地黃樣物質(zhì)，可能促進患者高鉀血癥的發(fā)生[28-30]。

3.4.4 聚苯乙烯磺酸鈣的應用：聚苯乙烯磺酸鈣是一種陽離子交換樹脂，在結(jié)腸中促進Ca2+交換K+，并以原型排出體外，人體不吸收。聚苯乙烯磺酸鈉(sodium polystyrene sulfonate,SPS)于1958年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準上市，其主要與山梨糖醇預混使用，目的是減少便秘并加速SPS到達結(jié)腸。2009年，由于某些使用SPS的患者(主要是手術(shù)后)使用山梨糖醇后發(fā)生結(jié)腸壞死，F(xiàn)DA發(fā)布黑框警告。但結(jié)腸壞死可能歸因于高濃度的山梨糖醇，現(xiàn)70%山梨糖醇預混的SPS配方已從市場上撤銷，SPS作為粉末溶入水中單獨使用。15 g SPS約含62 mmol鈉，其中約20 mmol被患者吸收，因此，為減少對血清Na+的影響，現(xiàn)已將陽離子交換樹脂中的Na+改成Ca2+[31]。

3.4.5 RLY5016的應用：RLY5016是一種口服不吸收的聚合物，用于結(jié)合胃腸道中的K+而降低血鉀水平，同時通過使用Ca2+代替Na+作為交換陽離子，可減少對血鈉的影響。在K+濃度最高的結(jié)腸的生理pH值下，由于其具有酸性而完全電離，因而具有比SPS更強的K+結(jié)合能力。RLY5016由于顆粒太大而不能被胃腸道吸收。使用14C-RLY5016標記大鼠，應用全身定量放射自顯影技術(shù)未檢測到胃腸道外的14C-RLY5016[32]。RLY5016的主要副作用為便秘[33]，此外由于其可能影響環(huán)丙沙星、左甲狀腺素和二甲雙胍等藥物的吸收，F(xiàn)DA要求間隔6 h以上再服用其他藥物。目前美國和歐洲已經(jīng)批準將RLY5016用于慢性心力衰竭和慢性腎功能衰竭的高鉀血癥治療。

3.4.6 環(huán)硅酸鋯鈉的應用：環(huán)硅酸鋯鈉是一種無味的粉末，與水混合形成懸浮液，是可與食物一起口服的鉀結(jié)合劑，由于不溶性而不被胃腸道吸收[34]。在修飾鋯分子后，環(huán)硅酸鋯鈉根據(jù)直徑過濾離子來選擇性提取K+，其結(jié)構(gòu)類似于生理性K+通道，可從陽離子混合物中選擇性地提取NH4+和K+，因而在整個消化道都具有鉀結(jié)合能力。其起效更迅速，療效更持久，主要副作用為水腫[33]。2018年5月，F(xiàn)DA已批準將環(huán)硅酸鋯鈉用于高鉀血癥的治療。

4 MRAs的其他副作用及應對方案

螺內(nèi)酯是第一代可用于臨床的MRA，其為黃體酮衍生物，與轉(zhuǎn)運黃體酮的血漿蛋白高度共享，但對黃體酮受體的親和力較低。盡管親和力低，但仍可顯示孕激素樣副作用，即乳房疼痛和女性月經(jīng)周期的紊亂。RALES試驗中，使用螺內(nèi)酯男性患者發(fā)生乳房發(fā)育或乳房疼痛的達10%，并因此而退出臨床試驗者達2%[12]。此外，由于螺內(nèi)酯增加糖化血紅蛋白和皮質(zhì)醇水平，可能會導致糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能障礙[35]。因此，在合并糖尿病的HFREF患者中仍需謹慎使用螺內(nèi)酯。

而EMPHASIS-HF試驗報告的關(guān)于依普利酮副作用發(fā)生率相對較低，可能與其更高的選擇性相關(guān)[36]，且其并不引起糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙[35]。Finerenone對MR的特異性比其他MRAs高500倍以上[37-38]，與螺內(nèi)酯相比，其能很大程度地減少與性激素相關(guān)的副作用。因此，應用依普利酮或Finerenone替代治療，或可降低螺內(nèi)酯的副作用。

5 小 結(jié)

ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRAs等可顯著降低慢性心力衰竭患者的死亡率，但作為慢性心力衰竭治療基石的MRAs在臨床上的應用并不如ACEI/ARB、β受體阻滯劑廣泛，其主要原因可能在于MRAs會導致致命性的高鉀血癥和難以耐受的副作用，特別是用于治療合并糖尿病或慢性腎功能不全的心力衰竭患者，且與ACEI/ARB或(和)β受體阻滯劑聯(lián)合使用時發(fā)生率更高。而依普利酮及新型MRAs Finerenone可能減少高鉀血癥和其他副作用的發(fā)生。發(fā)生高鉀血癥風險較高的患者必須適當限制膳食中鉀的攝取，并避免使用攝入后可能增加血鉀的中草藥。對于所有患者，如果不能及時監(jiān)測血鉀水平，則不推薦使用MRAs。新型鉀結(jié)合劑(包括RLY5016和環(huán)硅酸鋯鈉)可降低高鉀血癥的發(fā)生風險，但仍需更多臨床數(shù)據(jù)支持。因此，有關(guān)MRAs的研究應著重于如何聯(lián)合降鉀藥物長期、有效、安全、穩(wěn)定地降低血鉀以達到目標水平而不會出現(xiàn)明顯的低鉀血癥，從而增加MRAs的使用劑量以及提高其改善最終預后的作用。目前，MRAs聯(lián)合降鉀藥物治療HFREF仍未進行大規(guī)模的臨床試驗。