骨肉瘤治療的歷史、現(xiàn)狀和未來

牛曉輝

骨肉瘤是兒童和青少年人群最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤之一。盡管年發(fā)病率只有3/100萬[1]，但我國人口基數(shù)大，總發(fā)病人數(shù)并不少。據(jù)文獻報道，男女發(fā)病率之比約為1.5∶1.0，80%～90%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長管狀骨干骺端，股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端最為多見，發(fā)生在非肢體部位如脊柱和骨盆的骨肉瘤往往預(yù)后欠佳。20世紀(jì)70年代以前，對無轉(zhuǎn)移的肢體骨肉瘤一般采取截肢手術(shù)治療，對其中部分患者也進行局部放射治療。即使如此，骨肉瘤患者5年生存率仍不足20%?；颊卟∷赖闹饕蚴悄[瘤肺轉(zhuǎn)移?；瘜W(xué)治療的應(yīng)用使骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移得到有效控制，患者5年生存率達到60%～80%[2]。

我國骨肉瘤的綜合治療最早可追溯至20世紀(jì)70年代。但是，由于我國幅員遼闊，區(qū)域發(fā)展不均衡，直至21世紀(jì)初基層醫(yī)院甚至部分省、市級醫(yī)院的醫(yī)生對骨肉瘤仍然陌生，診治仍然很不規(guī)范。因此，我國骨肉瘤綜合治療的進步并非體現(xiàn)在新藥或治療手段的研發(fā)方面，而是體現(xiàn)在整體治療的規(guī)范化方面。在此試對骨肉瘤診治的發(fā)展歷程以及我國骨肉瘤綜合治療的規(guī)范化進程、現(xiàn)狀和展望進行述評，以使讀者對我國骨肉瘤的治療有較全面的了解。

一、國外骨肉瘤治療的發(fā)展歷程

“肉瘤(sarcoma)”一詞早在2 000多年前即已出現(xiàn)，但“骨肉瘤(osteosarcoma)”一詞直到1807年才由法國的Boyer首先提出。由文獻可見，最早的骨肉瘤外科治療是1882年Weinlechner對1例肋骨骨肉瘤患者進行的局部外科切除和肺轉(zhuǎn)移瘤切除。1883年，Eve最先報道了骨肉瘤的流行病學(xué)特征和肺轉(zhuǎn)移特征。1898年，Parham首先報道46例骨肉瘤的治療效果分析。之后很長一段時間內(nèi)，骨肉瘤的治療僅限于外科手術(shù)，以截肢為主。Carter[3]回顧了19461971年骨肉瘤治療相關(guān)文獻，結(jié)果顯示，1 286例患者5年生存率平均為19.7%(16%～23%)，其中約80%的患者發(fā)生腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

1961年，Evans[4]最早將絲裂霉素C用于轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的治療，結(jié)果17例中4例獲得了一定療效。令人遺憾的是，后來一些學(xué)者重復(fù)此試驗研究并沒有得到與之類似的結(jié)果。1963年，Sullivan等[5]報道苯丙氨酸氮芥對骨肉瘤有一定的治療作用，14例患者中2例獲得了一定療效。1968年，美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心開始使用長春新堿、放線菌素D及環(huán)磷酰胺3 種藥聯(lián)合治療非轉(zhuǎn)移骨肉瘤，12例患者中4例(33%)獲得了54個月以上生存期[6]。1972年，Cores等[7]報道應(yīng)用阿霉素治療13例骨肉瘤患者，其中4例獲得了較好的療效。同年，Jaffe[8]報道應(yīng)用大劑量甲氨喋呤和四氫葉酸解救方案治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，10例患者中4例獲得了一定療效。但是，直到Jaffe[8]與Rosen等[9]相繼將這些藥物聯(lián)合用于骨肉瘤的術(shù)后治療，骨肉瘤的輔助化療才真正拉開序幕。

在輔助化療出現(xiàn)之前，骨肉瘤的治療方式主要是截肢手術(shù)。在20世紀(jì)70年代，應(yīng)用非對照的輔助化療獲得的骨肉瘤患者無事件生存率為35%～60%。這一結(jié)果曾經(jīng)受到美國梅奧醫(yī)學(xué)中心(Mayo Clinic)的質(zhì)疑，考慮療效的提高并不一定是輔助化療帶來的結(jié)果。隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高，梅奧醫(yī)學(xué)中心骨肉瘤患者無事件生存率從20世紀(jì)60年代的13%提高到20世紀(jì)70年代的42%。為證實輔助化療的作用，梅奧醫(yī)學(xué)中心開展了一項隨機對照試驗研究，對研究組骨肉瘤患者給予手術(shù)及術(shù)后中等劑量甲氨喋呤治療，對對照組骨肉瘤患者僅給予單純手術(shù)治療，結(jié)果顯示對照組患者6年無瘤生存率為44%，研究組為40%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，輔助化療并不能提高骨肉瘤患者生存率。20世紀(jì)70年代，隨著輔助化療研究的進行，外科技術(shù)也有了快速的發(fā)展，部分骨肉瘤患者可以接受人工假體置換從而避免截肢。但人工假體的個性化設(shè)計和制造需要2～3個月，Rosen等[9]為避免患者在等待手術(shù)期間缺乏治療，設(shè)計了一種術(shù)前化學(xué)治療方案T5，包括甲氨喋呤(200 mg/kg)、長春新堿(15 mg/m2)和阿霉素(45 mg/m2)治療，這3種藥物循環(huán)應(yīng)用1次后行手術(shù)，這就是最早的新輔助化療方案。目前大量研究結(jié)果表明，新輔助化療不能在輔助化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)提高患者生存率，但可有效提高手術(shù)保肢率。至此，形成了沿用至今的標(biāo)準(zhǔn)骨肉瘤治療方案：新輔助化療—手術(shù)—輔助化療。

二、我國骨肉瘤治療的發(fā)展歷程

1. 我國骨肉瘤治療的歷史：我國對于骨肉瘤的最早記載見于春秋戰(zhàn)國時期的《皇帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》，其描述為“發(fā)于膝，名曰疵癰，其狀大癰，色不變，寒熱，如堅石，勿石，石之者死”。之后的《華佗神醫(yī)秘傳》將骨肉瘤描述為“(石疽)腫不變色，漫腫疼痛，堅硬如石”?！锻饪凭x》及《外科證治全書》對骨肉瘤亦均有描述?，F(xiàn)代中文醫(yī)學(xué)文獻對骨肉瘤較早的記載以病例報告的形式出現(xiàn)于1958年《中級醫(yī)刊》(現(xiàn)名《中國醫(yī)刊》)，但缺少X線檢查，結(jié)果只是臨床診斷。1959年《天津醫(yī)藥》發(fā)表大宗(85例)骨肉瘤病例報道，并附有臨床病理分析結(jié)果。在之后的很長一段時間內(nèi)，骨肉瘤病例的相關(guān)報道內(nèi)容大多為中醫(yī)治療。關(guān)于采用西藥治療骨肉瘤的首次研究報道1974年發(fā)表于《腫瘤防治研究》，題目為“抗癌新藥消瘤芥(AT-1258)的研究”。值得一提的是，我國學(xué)者對國外骨肉瘤診治研究進展的了解并不落后。Norman Jaffe 于1973年在雜志“Cancer”發(fā)表關(guān)于應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤治療轉(zhuǎn)移骨肉瘤的文獻，其中文譯文于1974年即刊登于《國外醫(yī)學(xué)參考資料(腫瘤學(xué)分冊)》。

20世紀(jì)50年代，我國醫(yī)療機構(gòu)開展了骨肉瘤的治療工作。幾乎與國際先進水平同步，于20世紀(jì)70年代我國開展了骨肉瘤的輔助化療和新輔助化療。在50余年的臨床實踐中，逐漸形成如下化療方案：術(shù)前化學(xué)治療4～6個療程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、異環(huán)磷酰胺3 g/m2(連續(xù)5 d)、阿霉素30 mg/m2(連續(xù)3 d)、順鉑120 mg/m2，如果治療期間白細胞<3×109個/L ，則給予粒細胞集落刺激因子治療。術(shù)后化學(xué)治療中，6個療程為1個周期，進行2～3個周期，周期間隔1～3個月，持續(xù)1.0～1.5年，仍以甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺為主單藥，交替使用阿霉素和順鉑。

在著名腫瘤學(xué)專著“DeVita，Hellman，and Rosenberg's Cancer：Principles & Practice of Oncology”第9版中，作者曾對我國骨肉瘤的綜合治療狀況進行介紹。我國骨肉瘤的綜合治療開始于20世紀(jì)70年代。2005年報道了一項病例數(shù)較大的骨肉瘤治療回顧性研究，共納入189例患者，將完成上述化療方案定義為規(guī)律化學(xué)治療，因各種原因不能完成化學(xué)治療或未行化學(xué)治療為非規(guī)律化學(xué)治療，結(jié)果顯示接受規(guī)律化學(xué)治療的患者5年生存率為78.5%，而非規(guī)律化學(xué)治療患者5年生存率僅為35.2%。同時，所有病例總保肢率為69.8%[10]。該研究結(jié)果顯示接受規(guī)律化學(xué)治療的骨肉瘤患者5年生存率和保肢率均達到國際先進水平。

2.我國骨肉瘤治療的規(guī)范化歷程：2007年12月中國抗癌協(xié)會(China Anti-Cancer Association,CACA)肉瘤專業(yè)委員會化學(xué)治療學(xué)組成立，標(biāo)志著我國骨肉瘤診治步入規(guī)范化進程。該學(xué)組成員包括來自我國不同地區(qū)的18名專家。學(xué)組第一次會議暨骨肉瘤化學(xué)治療高峰論壇于2008年7月19日在北京召開，來自全國各地的骨腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科和腫瘤病理等多領(lǐng)域?qū)＜覟橹贫ㄟm用于我國骨肉瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化診療策略出謀獻計，討論了骨肉瘤化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，從而推動了我國骨腫瘤診療的多中心多學(xué)科協(xié)作。在會議上全國17所醫(yī)院的骨腫瘤學(xué)科代表做了“骨肉瘤治療經(jīng)驗分享”專題報告，對數(shù)據(jù)的匯總分析結(jié)果顯示：共涉及2 015例骨肉瘤患者，接受新輔助化療病例占比例平均為77.0%(64.7%～100.0%)，接受輔助化療病例占比平均為18.0%(8.0%～35.3%)。患者5年生存率平均為64.0%(37.5%～77.6%)，患者5年無疾病生存率平均為64.0%(34.8%～69.0%)[11]。從這一結(jié)果可以看出，我國骨肉瘤治療領(lǐng)域存在很嚴重的不足，即對化學(xué)治療重視不夠。2009年4月24日我國成立了CACA臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(現(xiàn)名中國臨床腫瘤學(xué)會，Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)骨肉瘤專家委員會(現(xiàn)名肉瘤專家委員會)。2009年4月25日第二屆全國骨肉瘤化學(xué)治療高峰論壇于南京召開，主題是“骨肉瘤多學(xué)科規(guī)范化綜合治療，形成共識，推廣理念，普及教育”。2010年4月，CSCO骨肉瘤專業(yè)委員會和CACA肉瘤專業(yè)委員會化學(xué)治療學(xué)組聯(lián)合推出代表我國骨肉瘤診治規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)的首部文獻《經(jīng)典型骨肉瘤診斷與治療路徑》。該文獻發(fā)表于《中國骨腫瘤骨病》2010年第2期。這一標(biāo)準(zhǔn)的推出是我國骨肉瘤規(guī)范化治療進程中的關(guān)鍵一步，因為隨著該路徑的廣泛應(yīng)用，更多的骨腫瘤專家和學(xué)者參與到該路徑的修訂工作中來，為形成適合我國國情的相關(guān)指南性文件做了充分的準(zhǔn)備工作。2012年10月《經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識》和《經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識的解讀》同時在《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表，標(biāo)志著我國骨肉瘤的規(guī)范化診治推廣工作取得了更大的進步。

2018年4月22日《CSCO經(jīng)典型骨肉瘤診療指南》(人民衛(wèi)生出版社出版)在南京正式發(fā)布。該指南經(jīng)過CSCO肉瘤專家委員會歷時1年多的反復(fù)討論和修改，成為我國首部骨肉瘤診療指南。該指南的出臺徹底改變了我國缺乏骨肉瘤診療指南的歷史。與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(the National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)頒布的指南不同，該指南兼顧我國地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會價值等3個方面，基于證據(jù)類別，兼顧可及性和專家推薦等級，更適用于我國目前的實際骨肉瘤診治臨床工作。

三、骨肉瘤綜合治療的展望

骨肉瘤綜合治療的基石仍然是外科(手術(shù))治療和化學(xué)(藥物)治療。因此，未來的發(fā)展也主要集中在這兩個方面。

1.外科治療：針對骨肉瘤的手術(shù)治療，Enneking等[12]最早提出外科邊界的概念，為外科醫(yī)生提供了一種可行的指導(dǎo)理念。提出外科邊界的目的是為了預(yù)測腫瘤的局部復(fù)發(fā)率。但是，在實際臨床工作中常常發(fā)現(xiàn)，依據(jù)外科邊界并不能準(zhǔn)確地預(yù)測局部復(fù)發(fā)率。這是由于Enneking外科邊界提出的時期是化學(xué)治療應(yīng)用初期，當(dāng)時邊緣切除中的“反應(yīng)區(qū)”概念非常重要，反應(yīng)區(qū)內(nèi)切除即被認為存在腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。而隨著新輔助化療的廣泛開展，反應(yīng)區(qū)被逐漸縮小，邊緣切除和廣泛切除的區(qū)別顯得不那么重要了。之后，Kawaguchi等[13]提出了一種新的外科邊界評價方法，即在術(shù)前輔助化療后，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果判斷腫瘤的具體位置、大小及其與相鄰重要解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，從而設(shè)計腫瘤切除的外科邊界。最終將外科邊界分為4類：根治性邊界、廣泛性邊界、邊緣性邊界和囊內(nèi)邊界。這一外科邊界概念更具體，具有較強的可操作性。

在很多研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)骨肉瘤的復(fù)發(fā)不僅與外科邊界有關(guān)，還與化學(xué)治療的反應(yīng)相關(guān)?；谶@一思路，Jeys等[14]提出了Birmingham分期系統(tǒng)，用于預(yù)測骨肉瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。其中引入2個因素，包括腫瘤壞死率(≥90% 和 <90%)和外科邊界(>2 mm和≤2 mm)，最終將骨肉瘤分為4級即1a、1b、2a和2b級，其患者5年無復(fù)發(fā)生存率分別為98.6%，91.7%，84.0%和76.1%，各級間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

未來，外科邊界概念需要更多研究去證實。我國人口基數(shù)大，更有利于進行該類項目的研究，或許能提出更佳的外科邊界概念。而在外科重建方面，近些年由于人工關(guān)節(jié)的廣泛應(yīng)用和三維打印假體的出現(xiàn)，可供選擇的重建方式越來越多。但醫(yī)生更應(yīng)注意適應(yīng)證的選擇。

2.二線藥物治療的應(yīng)用：目前尚缺乏可提高骨肉瘤患者總體生存率的二線藥物治療方案。臨床試驗中有效藥物的標(biāo)準(zhǔn)是有效率>5%或4個月疾病無進展生存(progression free survival，PFS)率>40%。骨肉瘤患者在接受一線藥物治療失敗后，參加臨床試驗可有機會獲得更好的療效或者最新治療，同時有可能獲得免費的藥物和檢查，從而大大減輕經(jīng)濟負擔(dān)，并且可以為后來的患者累積寶貴的治療經(jīng)驗。

骨肉瘤二線藥物治療方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級均較低，應(yīng)用較多的為吉西他濱聯(lián)合多西他賽、依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺以及索拉非尼4種方案[15-16]。其中，吉西他濱聯(lián)合多西他賽有效率為17%～30%，且患者耐受性良好，中位總生存(overall survival，OS)時間和PFS時間分別可達到13個月和7個月。在應(yīng)用這兩種藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗(TAG方案：多西他賽100 mg/m2d8，貝伐單抗 15 mg/kg d1，吉西他濱1 000 mg/m2d1d8，q21d)治療15～30歲骨肉瘤患者，客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別達到57%和79%，中位PFS時間和OS時間分別為7個月和19個月。另外，意大利肉瘤協(xié)作組的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，應(yīng)用索拉非尼治療經(jīng)一線藥物治療失敗的復(fù)發(fā)及不可切除骨肉瘤患者，中位PFS時間為4個月，臨床獲益率為29%，17%患者臨床獲益時間超過6個月[17]。該研究結(jié)果使學(xué)者們首次看到小分子靶向治療藥物在骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移二線治療中應(yīng)用的可能性。也有學(xué)者嘗試將帕唑帕尼應(yīng)用于骨肉瘤的治療。有小樣本研究結(jié)果顯示，采用帕唑帕尼(400～800 mg qd)挽救治療經(jīng)化學(xué)治療失敗的晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者，PFS時間為3～12個月，獲得一定的治療效果[18]。另外，近些年阿帕替尼和安羅替尼等小分子靶向藥以及PD1和PDL1等免疫治療也顯示出一定的療效，但缺乏大樣本隨機對照臨床研究結(jié)果的支持。

在骨肉瘤的綜合治療中，對于降低肺轉(zhuǎn)移率和提高患者長期生存率，化學(xué)治療仍有極其重要的作用。靶向治療和免疫治療有可能為骨肉瘤的綜合治療提供新的機會。為進一步提高骨肉瘤患者的總體生存率，在我國進行骨肉瘤多中心協(xié)作注冊臨床研究迫在眉睫。