鈉攝入量與糖尿病尿白蛋白及腎小球?yàn)V過(guò)率

左姣 秦文 匡洪宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科 150001

鈉是普通食鹽中的主要化學(xué)成分，也是一種維持血漿體積、酸堿平衡、神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞和細(xì)胞正常功能的必需營(yíng)養(yǎng)素。WHO提出，在全球范圍內(nèi)成人每日最多攝鹽5 g(<2 g鈉)，建議將減鹽作為2025年降低主要非傳染病死亡率的主要飲食手段[1]。限制鈉的攝入量在許多國(guó)家的糖尿病護(hù)理指南中也被推崇，鈉攝入量目標(biāo)分別為：美國(guó)<2.3 g/d，歐洲<2.36 g/d，日本<3.9 g/d。但大多數(shù)人每天攝入3～6 g鈉[2]，遠(yuǎn)超出指南推薦。因此，有必要對(duì)鈉攝入量與糖尿病腎損傷的相關(guān)性研究加以總結(jié)，以期為以后的研究提供依據(jù)和參考。

1 鈉攝入量與腎損傷的相關(guān)性

1.1 鈉攝入量與尿白蛋白 Yan等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)納入1 975名中國(guó)北方人群的橫斷面研究表明，隨著攝鹽量增加，尿白蛋白排泄(UAE)也增加。在針對(duì)1型糖尿病患者的橫斷面研究中，并非所有的1型糖尿病患者攝鹽量都與微量白蛋白尿(MAU)相關(guān)，僅在超重或肥胖(體重指數(shù)>25 kg/m2)人群中二者呈正相關(guān)。另一項(xiàng)2型糖尿病人群的橫斷面研究卻顯示攝鹽量與尿白蛋白的反J型關(guān)系，即低攝鹽量和高攝鹽量均可以導(dǎo)致白蛋白尿的增加[4]。這與一些探討攝鹽量與終末期腎病及全因死亡率的結(jié)果相一致。

2010年的一篇探討攝鹽量與糖尿病腎病的薈萃分析中， 篩選出了13篇采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文章，有2篇針對(duì)1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),限鹽后白蛋白尿并沒(méi)有明顯改善。4篇針對(duì)2型糖尿病患者的研究認(rèn)為限鹽會(huì)減少白蛋白尿[5]。2016年的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)與其結(jié)果相似[6]。 該試驗(yàn)選取了46例2型糖尿病患者，分別予以低鹽飲食同時(shí)服用6周的鹽片(9片鹽，含2 g鈉)或安慰劑，結(jié)果顯示，安慰劑組較鹽片組的血壓和尿白蛋白/肌酐比值均降低。上述研究說(shuō)明與1型糖尿病患者相比，攝鹽量可能與2型糖尿病患者UAE相關(guān)性更強(qiáng)。

1.2 鈉攝入量與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR) 在高血壓、慢性腎臟疾病患者及健康人群中，攝鹽量與GFR密切相關(guān)。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的觀(guān)察性隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，鹽平均攝入量<8 g/d(相當(dāng)于鈉攝入3.2 g/d)較>8 g/d的高血壓患者GFR下降的慢[7]。有關(guān)攝鹽量對(duì)慢性腎臟疾病患者GFR影響的薈萃分析表明，在17篇干預(yù)性研究中，與低鹽相比，高鹽導(dǎo)致GFR升高[8]。而高鹽、低鹽對(duì)于GFR的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的橫斷面研究有6篇。攝鹽量對(duì)于糖尿病患者估算的GFR的影響在以往的研究中也不盡相同，早在1997年就有研究認(rèn)為高鹽、限鹽均加速糖尿病患者腎損傷的進(jìn)展，導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)及腎血管阻力的下降。而1型糖尿病患者短期適度的限鹽也會(huì)引起GFR的升高[9]。對(duì)60例2型糖尿病伴GFR<60 ml/(min·1.73m2)的患者進(jìn)行低鹽飲食教育，檢測(cè)其基線(xiàn)估算的GFR、肌酐清除率及1年后估算的GFR、肌酐清除率水平，簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)，攝鹽量與GFR、肌酐清除率下降相關(guān)，但多因素分析后僅肌酐清除率年下降值與鹽攝入量呈獨(dú)立相關(guān)[10]。

上述研究結(jié)果的不一致性首先可能與研究中患者背景的差異相關(guān)，如種族、年齡、糖尿病病程、體重等。其次，高鹽及低鹽干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)及尿白蛋白、GFR評(píng)估方法的差異性。此外，研究時(shí)間長(zhǎng)短不一，一些短期研究先給予低鹽飲食，接著予以高鹽負(fù)荷，這種短期內(nèi)攝鹽量大幅的改變會(huì)刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，增加交感神經(jīng)活性，影響血壓及腎血流量，最終影響結(jié)果的真實(shí)性?，F(xiàn)有的研究并不能說(shuō)明攝鹽量的高低對(duì)于糖尿病患者尿白蛋白或者GFR的長(zhǎng)期影響，為了更好的探究上述問(wèn)題，需要明確定義低鹽與高鹽。目前相關(guān)研究集中于白種人，需要更多其他種族的人群研究，同時(shí)也需要更多大型、多中心、前瞻性的試驗(yàn)探究。

2 鈉攝入量引起腎損傷的機(jī)制

2.1 鈉攝入量與近端腎小管 在2型糖尿病中，早期糖尿病腎病患者主要的腎小管間質(zhì)改變是近端腎小管上皮細(xì)胞增生和肥大。因而，非糖尿病患者高鹽飲食會(huì)導(dǎo)致GFR的升高，而在一些糖尿病患者或糖尿病小鼠中，攝鹽量卻與GFR呈負(fù)相關(guān)，這即是鹽悖論。這可能與近曲小管對(duì)攝鹽量變化的高敏感性相關(guān)，這種高敏感性同時(shí)表現(xiàn)在糖尿病小鼠對(duì)于管球反饋信號(hào)的影響[11]。傳統(tǒng)的管球反饋通過(guò)位于入球小動(dòng)脈的腺苷A1受體(A1AR)介導(dǎo)GFR的改變，糖尿病小鼠敲除A1AR基因后，攝鹽量與GFR失去上述相關(guān)性,說(shuō)明A1R同樣參與了鹽悖論[12]。鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)參與了早期糖尿病腎病腎小球高濾過(guò)，它是多胺合成的限速酶，而多胺參與細(xì)胞增殖，通過(guò)旁分泌促進(jìn)近曲小管肥大和腎小球高濾過(guò)。低鹽飲食的糖尿病小鼠應(yīng)用ODC抑制劑后，腎臟不隨正常生長(zhǎng)發(fā)育而增長(zhǎng)、近曲小管重吸收增加，單腎GFR降低[13]。但是實(shí)驗(yàn)沒(méi)有檢測(cè)ODC的表達(dá)，不能更好的說(shuō)明攝鹽量的變化對(duì)于ODC的影響。

近端腎小管上皮細(xì)胞中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)是鈉攝取和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因素[14]。高鈉刺激促進(jìn)過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體δ(PPARδ)的激活，促進(jìn)脂肪組織分泌脂聯(lián)素，從而抑制SGLT2的表達(dá)，促進(jìn)腎臟鹽排泄。即PPARδ介導(dǎo)的脂聯(lián)素通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟中的SGLT2，維持尿葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和鈉重吸收之間的平衡；此外，高鈉攝入顯著增加尿量和鈉排泄量以及血漿和腎周脂肪中的鈉含量，同時(shí)降低PPARδ基因敲除小鼠血漿醛固酮水平。這些結(jié)果表明，脂肪PPARδ介導(dǎo)的脂聯(lián)素對(duì)于高鈉攝入下葡萄糖耐量改善和尿鈉排出至關(guān)重要。然而，這種機(jī)制卻在糖尿病小鼠中受損[15]。而另有研究表明，PPARδ的激活在糖尿病小鼠中可發(fā)揮腎保護(hù)作用。激活PPARδ通過(guò)增加巨噬細(xì)胞中的抗炎抑制因子Bcl-6，減弱高葡萄糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和骨橋蛋白的表達(dá)。PPARδ激動(dòng)劑GW0742通過(guò)抑制糖尿病腎臟中的MCP-1表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[16]。由于MCP-1是炎性反應(yīng)和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞募集到糖尿病腎臟中的關(guān)鍵，PPARδ激動(dòng)劑可能成為糖尿病腎病的潛在治療靶點(diǎn)。PPARδ活化對(duì)腎臟損傷的兩個(gè)差異可能是由于以下3個(gè)方面：不同的誘導(dǎo)方法；不同的腎損傷途徑；高鹽誘導(dǎo)PPARδ的激活，可能產(chǎn)生一些附加的損傷因子。

2.2 鈉攝入量與RAAS 在非糖尿病模型中，腎臟局部RAAS對(duì)攝鹽量的反應(yīng)主要通過(guò)致密斑調(diào)節(jié)管球反饋來(lái)完成。致密斑是一種調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)腎素分泌的化學(xué)感受器，隨著遠(yuǎn)曲小管NaCl濃度增加，入球小動(dòng)脈的血管收縮，相應(yīng)腎單位的GFR下降[17]。攝鹽量對(duì)腎臟局部RAAS的反應(yīng)機(jī)制可能為：(1)前列腺素E2生成的環(huán)氧合酶-2、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、一氧化氮和A1AR在細(xì)胞外信號(hào)通路連接致密斑，在鹽運(yùn)輸中抑制腎素的釋放和發(fā)揮作用[18]。環(huán)氧合酶-2和nNOS均在致密斑中表達(dá)，在細(xì)胞外高濃度NaCl的作用下，致密斑細(xì)胞釋放ATP，ATP在腎小球旁器(JGA)的間質(zhì)中迅速降解為腺苷[19]。腺苷通過(guò)激活A(yù)1AR,抑制腎素釋放。(2)動(dòng)脈血壓的鹽依賴(lài)性改變：每攝入1 g NaCl，血壓就增加約1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[20]。同時(shí)，血漿腎素活性隨鹽攝入增加而降低。但攝鹽量減少時(shí)，鹽敏感人群血壓降低，而耐鹽的人群血壓增加，血漿腎素活性比鹽敏感人群高[21]。也就是說(shuō),低鹽情況下，至少在耐鹽人群中，血壓降低對(duì)于血漿腎素的釋放并不必要。(3)心房利鈉肽是一種鹽依賴(lài)性激素，主要從心房釋放，通過(guò)受體鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶A發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[22]。其具有直接抑制腎小球上皮樣細(xì)胞釋放腎素的能力，但這僅在急性中度鹽攝入量增加的情況下存在，在長(zhǎng)期鹽負(fù)荷情況下，心房利鈉肽對(duì)腎素調(diào)節(jié)發(fā)揮的作用尚不清楚。(4)腎交感神經(jīng)活動(dòng)，鹽攝入與腎神經(jīng)活動(dòng)或腎去甲腎上腺素釋放之間存在反比關(guān)系[23]。產(chǎn)生腎素的腎小球上皮樣細(xì)胞上有β1-腎上腺素能受體，兒茶酚胺可快速激活這些受體并顯著刺激腎素釋放[24]。(5)高鹽飲食顯著增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)比值[25]。

攝鹽量對(duì)糖尿病模型腎臟局部RAAS的影響尚不明確。上文中提到對(duì)于非糖尿病小鼠，低鹽可以興奮腎神經(jīng)，激活腎臟局部RAAS。但已有研究表明，腎神經(jīng)在糖尿病腎病鹽悖論中并沒(méi)有明顯的作用[26]。將糖尿病小鼠右側(cè)腎臟神經(jīng)保留，左側(cè)切斷，右側(cè)正常神經(jīng)支配的腎臟和左側(cè)神經(jīng)切斷術(shù)的腎臟在低鹽組都較正常攝鹽組的GFR高，腎臟重量大，說(shuō)明鹽悖論是獨(dú)立于腎神經(jīng)存在的，而同樣參與鹽和腎臟局部RAAS的A1AR，在糖尿病小鼠敲除A1AR基因后，攝鹽量與GFR失去鹽悖論中的相關(guān)性[27]。說(shuō)明在糖尿病小鼠中，攝鹽量對(duì)于腎臟局部RAAS的調(diào)節(jié)主要是依靠A1AR而非腎神經(jīng)，同時(shí)RAAS的調(diào)節(jié)與攝鹽量對(duì)于近曲小管的改變相關(guān)。但是實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有檢測(cè)腎臟局部腎素或者血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的水平。在糖尿病小鼠的腎小球中，高ACE和低ACE2的趨勢(shì)增加AngⅡ形成，降低AngⅡ降解，導(dǎo)致腎臟局部AngⅡ水平升高。用ACE2抑制糖尿病小鼠4周，白蛋白尿水平升高和腎小球損傷加重[28]。故推測(cè)高鹽刺激ACE2低表達(dá)，而ACE2低表達(dá)增加腎小球AngⅡ水平，加速糖尿病腎病進(jìn)展，但是目前尚缺乏高鹽刺激糖尿病小鼠ACE2低表達(dá)的相關(guān)進(jìn)展。

2.3 鈉攝入量與胰島素抵抗 胰島素抵抗與糖尿病患者及小鼠尿白蛋白的增加相關(guān)，而在非糖尿病小鼠中攝鹽量過(guò)低或過(guò)高均可增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[29]。高鹽飲食導(dǎo)致Wistar小鼠瘦素抵抗，增加了內(nèi)臟脂肪細(xì)胞質(zhì)量，從而引發(fā)高胰島素血癥[30]。而胰島素的增加又會(huì)促進(jìn)瘦素的釋放，形成惡性循環(huán)[31]。鹽會(huì)影響循環(huán)中AngⅡ水平，AngⅡ的增加使肝臟、骨骼肌發(fā)生胰島素抵抗[32]。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素-1可能也參與了高鹽誘導(dǎo)的胰島素抵抗，敲除內(nèi)皮素-1基因的小鼠循環(huán)中，脂肪組織分泌的脂聯(lián)素得到保護(hù)[3]，胰島素敏感性增加[33];高鹽攝入會(huì)導(dǎo)致Sprauge-Dawley(SD)大鼠胰島素抵抗，并且與磷脂酰肌醇3激酶下游胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損相關(guān)[34]。關(guān)于低鹽引起的胰島素抵抗則與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)位、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及L-精氨酸/一氧化氮途徑、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B以及c-Jun-氨基末端激酶和胰島素受體底物-1絲氨酸307磷酸化水平的增加相關(guān)[4，35-36]。

攝鹽量與糖尿病小鼠胰島素抵抗的關(guān)系也不一致。低鹽飲食db/db小鼠較高鹽飲食db/db小鼠脂肪組織的脂聯(lián)素表達(dá)升高，胰島素水平下降，胰島素抵抗減輕，炎性因子也減少。高鹽抑制糖尿病小鼠近曲小管SGLT2的表達(dá)[37]。糖尿病小鼠應(yīng)用SGLT2抑制劑empagliflozin治療8周后，胰島素敏感性增強(qiáng)，并且肝臟及腎臟的葡萄糖攝取增加。由此推測(cè)，高鹽可以通過(guò)抑制SGLT2的表達(dá)改善胰島素抵抗，這可能是抑制SGLT2后降低了糖毒性的結(jié)果[38]。攝鹽量也同糖尿病小鼠循環(huán)中的AngⅡ水平相關(guān)，低鹽飲食和高鹽飲食下的糖尿病載脂蛋白E基因敲除的小鼠AngⅡ水平分別是增加和降低的，增加的AngⅡ可以通過(guò)多種途徑加重糖尿病小鼠胰島素抵抗，其中包括對(duì)于胰島素信號(hào)、葡萄糖攝取以及胰島素代謝的影響[39]。

2.4 鈉攝入量與細(xì)胞因子 對(duì)于db/db小鼠和高果糖飲食的SD小鼠，低鹽飲食可以通過(guò)緩解胰島素抵抗來(lái)減少細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6的釋放及降低氧化應(yīng)激水平，從而降低了24 hUAE及腎臟肥大的風(fēng)險(xiǎn)[40]。正常情況下高鹽攝入不會(huì)引起血壓升高，但會(huì)加重AngⅡ?qū)π∈笊龎杭澳I損傷的作用[41]。敲除IL-10基因的小鼠經(jīng)慢性AngⅡ注入(用AngⅡ治療2周)后，在高鹽飲食的喂養(yǎng)下，腎臟中一氧化氮合酶活性增強(qiáng)，一氧化氮產(chǎn)生增多，腎臟損傷減輕，而在正常鹽、單純高鹽、AngⅡ+正常鹽組并沒(méi)有明顯變化[42]。敲除腎臟中與TNF-α結(jié)合的TNF受體2基因后，同樣會(huì)減輕高鹽飲食慢性AngⅡ注入(使用滲透微型泵對(duì)小鼠以25 ng/min的速率慢慢輸注Ang Ⅱ，持續(xù)2周)的小鼠腎臟損傷[6,43]。對(duì)于糖尿病小鼠來(lái)說(shuō)，高糖誘導(dǎo)腎臟產(chǎn)生AngⅡ，腎臟AngⅡ滅活減少，相當(dāng)于內(nèi)源性AngⅡ輸注，所以推測(cè)在糖尿病情況下，高鹽攝入同樣會(huì)通過(guò)細(xì)胞因子的介導(dǎo)，促進(jìn)對(duì)腎臟的損傷?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食后的1型糖尿病小鼠較正常飲食的1型糖尿病小鼠及高鹽飲食的非糖尿病小鼠體內(nèi)一氧化氮合酶活性降低，一氧化氮濃度下降，內(nèi)皮功能損傷加重。同時(shí)研究表明，小窩蛋白-1和一氧化氮的反比關(guān)系導(dǎo)致高鹽飲食的1型糖尿病小鼠內(nèi)皮損傷加重[44]。目前尚缺乏直接對(duì)于一氧化氮上游細(xì)胞因子與高鹽攝入的糖尿病模型的研究。

3 總結(jié)

從鈉攝入量與腎損傷及腎損傷機(jī)制兩大方面探討了鈉攝入與UAE和GFR的關(guān)系?，F(xiàn)已知鈉攝入對(duì)腎臟的近端腎小管、RAAS、腎神經(jīng)、胰島素抵抗及細(xì)胞因子均有影響，但鈉攝入對(duì)糖尿病患者及糖尿病動(dòng)物模型的腎損傷機(jī)制尚無(wú)明確定論，對(duì)于1型糖尿病和2型糖尿病的影響也未能詳盡闡述，是否存在其他機(jī)制及影響因素還有待探索。限鹽是否能降低糖尿病患者腎臟損害程度及減慢損傷進(jìn)程，仍需要更深入的研究來(lái)闡明。