早期子宮內(nèi)膜異位癥生物學(xué)診斷方法的研究進(jìn)展

邢亞茹 張廣美

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)，簡稱內(nèi)異癥，是指子宮內(nèi)膜組織(腺體及間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位。形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)，但在臨床行為學(xué)上具有類似惡性腫瘤的特點，如種植、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。流行病學(xué)調(diào)查顯示，子宮內(nèi)膜異位癥為女性常見病，婦女發(fā)病率超過 10%，并且還具有上升趨勢，25～45歲女性發(fā)病率高達(dá)76%[1]。子宮內(nèi)膜異位癥典型癥狀有痛經(jīng)、慢性盆腔痛、深部性交痛和不孕等臨床癥狀，當(dāng)病灶累及直腸或乙狀結(jié)腸后可引起排便困難或便血。但早期子宮內(nèi)膜異位癥不一定合并典型臨床癥狀，患者就醫(yī)時往往是痛經(jīng)進(jìn)行性加重或者合并有盆腔包塊、盆腔感染、膿腫、不孕等，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量[2]。有研究者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥早期給予積極的手術(shù)干預(yù)治療，可以使妊娠率提高1倍[3]。由此可見，早診斷、早治療可以明顯提高患者的生存質(zhì)量和改善預(yù)后。目前，對于早期子宮內(nèi)膜異位癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腹腔鏡檢查，但腹腔鏡為有創(chuàng)操作，對于深部組織內(nèi)異診斷具有局限性，費(fèi)用昂貴。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)生物學(xué)已成為發(fā)現(xiàn)早期子宮內(nèi)膜異位癥最簡便高效的方法之一。

一、常用血清標(biāo)志物CA-125

目前，血清癌抗原125(CA-125)測定是公認(rèn)的輔助診斷子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)性檢查，敏感性隨子宮內(nèi)膜異位癥分期的增加而增加，病灶浸潤較深、盆腔嚴(yán)重粘連的子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA-125多為陽性[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CA-125在單獨(dú)診斷子宮內(nèi)膜異位癥時其敏感性并不令人滿意，早期其敏感性為68.0%，在晚期子宮內(nèi)膜異位癥中敏感性可達(dá)91.8%，特異性為67.0%[5]。Mabrouk等[6]對血清CA-125、CA-199及生存素(survivin，來源于凋亡抑制蛋白IAP家族)在診斷子宮內(nèi)膜異位癥方面的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在相同的假陽性率下其敏感性可達(dá)87.0%。該項研究表明聯(lián)合相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行診斷可以提高CA-125診斷子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性。雖然單獨(dú)血清CA-125測定方法對早期子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性稍差，但對已診斷的子宮內(nèi)膜異位癥患者，定期測定血清CA-125可用于療效觀察或追蹤隨訪。

二、血清蛋白組學(xué)

在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中，Hwang等[7]通過蛋白組學(xué)分析子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜，結(jié)果顯示，腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(CRMP2)表達(dá)增高，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，可以作為子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷的一個標(biāo)志物。Hwang等[8]發(fā)現(xiàn)結(jié)合珠蛋白(HP)在子宮內(nèi)膜異位癥患者的血漿水平明顯降低，說明此蛋白的異常表達(dá)可以作為診斷子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物。Kyama等[9]分析發(fā)現(xiàn)早期子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中分子量約為35KDa，90KDa兩個蛋白顯著上調(diào)，1 924Da和2 504Da兩個蛋白顯著下調(diào)，這4個蛋白用于早期子宮內(nèi)膜異位癥診斷的最高敏感性和特異性均為100%；結(jié)果表明利用這些差異蛋白聯(lián)合可以作為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的標(biāo)記物。Dutta[10]等研究證實應(yīng)用Western印跡分析表明HP，IGKC和a1bg可以有效地用于診斷II期、III期和IV期子宮內(nèi)膜異位癥，而對于I期診斷，只有IGKC和HP似乎有潛在應(yīng)用價值,因為a1bg沒有表現(xiàn)出任何顯著的變化倍數(shù)差異。

三、細(xì)胞因子

Barcz等[11]研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者 IL-6 的表達(dá)水平呈上調(diào)的趨勢，對于 I 期和Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥患者的診斷靈敏度和特異性分別為75.0%和83.3%；Ulukus等[12]研究提示IL-8 在I 期和Ⅱ期患者的表達(dá)水平比Ⅲ期和 IV 期的表達(dá)水平高，因此可推測IL-6聯(lián)合IL-8有望作為早期診斷子宮內(nèi)膜異位癥的指標(biāo)之一。Jilma等[13]研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而全身炎癥反應(yīng)又與血液循環(huán)中白細(xì)胞(WBC)計數(shù)改變有關(guān)，且中性粒細(xì)胞變化常伴隨淋巴細(xì)胞變化而變化。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)可作為一種新的炎癥檢測指標(biāo)。國外有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞下降，NLR值升高[14]。陶群等[15]研究證實NLR值測定在早期子宮內(nèi)膜異位癥診斷中明顯優(yōu)于CA-125測定。

四、卵泡抑素

Florio等[16]發(fā)現(xiàn)卵泡抑素在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。Ant等[17]通過對卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者與卵巢良性囊腫患者的血清卵泡抑素水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示當(dāng)診斷界值為2 350 pg/ml時，其診斷卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的特異性和敏感性分別為60.6%和53.7%。因此可推測，血清卵泡抑素水平可能會反映早期子宮內(nèi)膜異位癥的存在，但卵泡抑素在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥方面仍缺乏臨床研究。

五、血清血清維生素D(血清25-OH-D3)

有學(xué)者研究認(rèn)為血清維生素D水平與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系呈對立性[18-20]。有作者證實子宮內(nèi)膜異位癥與維生素D缺乏的相關(guān)性[18,21]。Ciavattini等[22]研究證實在整個研究人群中，平均血清25-OH-D3水平顯著與子宮內(nèi)膜異位癥的平均直徑獨(dú)立相關(guān)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫平均直徑為(38.2±21.8) mm，在“維生素缺乏癥”婦女的平均直徑為(40.2±22.6) mm，而在正常血清維生素D水平婦女平均直徑是(26.7±12.1) mm。采用多變量Logistic回歸分析，顯示血清25-OH-D3缺乏和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑之間呈線性關(guān)系出現(xiàn)，即隨著血清25-OH-D3缺乏程度增加卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑隨之增加。因此，監(jiān)測血清25-OH-D3有望為早期子宮內(nèi)膜異位癥患者提供生物學(xué)依據(jù)，但仍需臨床研究進(jìn)一步證實。

六、結(jié)語

子宮內(nèi)膜異位癥病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而多變，是目前困惑婦科領(lǐng)域的常見病，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量。因此，早期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷變得尤為迫切。醫(yī)學(xué)生物學(xué)的不斷發(fā)展為早期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷提供了新的思路和方法，但目前仍需在臨床研究方面做進(jìn)一步證實，期待將來發(fā)現(xiàn)更好的生物學(xué)標(biāo)記物能夠作為早期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷指標(biāo)。