納米技術在黑色素瘤治療中的應用進展

謝小慧

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030

近些年，納米技術在腫瘤治療中得到了較快發(fā)展。納米藥物能夠包封基因或化療藥物，作為載體進行基因治療或化療。因為腫瘤結構部位較為特殊，納米載體還能進一步控釋或緩釋腫瘤局部高濃度蓄積，增強滯留和滲透效應，此外，還可以主動靶向腫瘤細胞，最終實現(xiàn)減少不良反應和提高治療特異性的目的。

1 黑色素瘤的分類及相關影響因素

1.1 黑色素瘤分類 常見黑色素瘤包括肢端雀斑樣黑色素瘤型、惡性雀斑樣型、結節(jié)型以及淺表擴散型等4種類型，比較罕見或少見的類型包括巨大色素痣惡性和氣球樣細胞黑色素瘤、梭形細胞、促纖維增生性、惡性無色素痣、壞死型、類上皮和上皮樣均等型等[1]。依據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）依據(jù)黑色素瘤的發(fā)病原因和發(fā)病部位進行分型，包括黏膜型、肢端型、非慢性陽光損傷型（non-CSD）以及慢性陽光損傷型（CSD）等4種類型。其中黏膜型通常發(fā)生于陰道、外陰、肛門、口腔、頸部的鼻竇等；肢端型通常發(fā)生于甲下、手掌或腳底部位；non-CSD并非長期受到陽光暴露誘導而引發(fā)；CSD通常是因為長期受到陽光暴露引起。

1.2 影響黑色素瘤的發(fā)病因素 依據(jù)美國癌癥協(xié)會相關統(tǒng)計結果，性別和年齡均可能引發(fā)黑色素瘤，此外，易染病體質的人群也具有更高患病風險，存在混合型痣或非典型痣的人群也極易發(fā)生黑色素瘤，如果痣直徑越大，數(shù)目越多，非典型痣越多，那么患病的幾率也越高[2]。與此同時頭發(fā)和眼睛顏色也是影響黑色素瘤的重要發(fā)病因素。與黑色眼睛人群相比，藍色眼睛、褐色眼睛以及綠色眼睛等人群患病幾率更高，綠色眼睛人群患病率大約為黑色眼睛人群的1.61倍；褐色頭頭發(fā)、金色頭發(fā)、紅色頭發(fā)等較黑色頭發(fā)人群患病率更高，其中紅色頭發(fā)人群患病率大約是黑色頭發(fā)人群的3.64倍。

此外，某些并發(fā)癥、個人病史也會增加黑色素瘤的患病風險，肝細胞移植、器官移植、獲得性免疫缺陷病、人體免疫病毒等均可能引發(fā)黑色素瘤的產(chǎn)生。

2 納米技術在黑色素瘤治療中的優(yōu)勢和機制

與傳統(tǒng)給藥治療方法相比，納米技術的優(yōu)勢主要包括以下幾方面：⑴納米粒子可以讓藥物保持恒定釋放，控制其釋放速度平穩(wěn)，并增加藥物的持續(xù)時間；⑵納米粒子能夠保證蛋白質藥物或脆弱的siRNA在人體內生化降解；⑶納米粒子能夠使靶向治療與化學治療或免疫治療有效結合，同時包含多種藥物，進而提高臨床療效；⑷納米粒子能夠讓藥物在集中在癌癥位置釋放，控制藥物作用機制。所以，此療法可以有效減少不良反應，增加臨床療效，根據(jù)針對性。例如，與普通的阿霉素相比，使用聚乙二醇（PEG）脂質體包裹的阿霉素擁有更低的心臟毒性和更長的半衰期，大約是其的1/7和100倍。

3 納米技術在黑色素瘤常規(guī)治療方法中的應用

3.1 免疫治療 免疫治療可以增加腫瘤細胞清除率，改善黑色素瘤患者的買內衣應答，尤其針對經(jīng)過靶向治療或化學治療的腫瘤細胞，免疫治療的療效更高。因為黑色素瘤細胞在受損后不僅會自我修復，還會增加其惡性程度，所以有效的免疫治療方法對保證患者預后非常重要。很多研究均以真實，部分免疫細胞能夠通過旁路影響黑色素瘤。但是應注意，大劑量IL-2極易導致患者發(fā)生急性不良反應而死亡。在買內衣治療方法中有效運用納米顆粒進而對其藥物的釋放進行控制，能夠有效增強療效。

3.2 靶向治療 很多腫瘤疾病的治療中，細胞內的信號轉導通路均具有重要作用，黑色素瘤的預后和發(fā)生也與其緊密相關，因此納米技術在信號轉導通路中的應用也可用于黑色素瘤的治療。

環(huán)境因素或遺傳缺陷能夠激活多種信號通路，進而增高惡性腫瘤患病風險性，這些通路包括STAT3、PI3K、MAPK等等。黑色素瘤治療中針對MAPK通路的研究較其他通路相比更加透徹，與此同時也開發(fā)了多種藥物來治療黑色素瘤。MAPK信號通路的激活是因為突變引發(fā)的，其中HRAS的突變率為1.0%，KRAS的突變率為2.0%，NRAS的突變率在15.0%-30.0%之間，BRAF的突變率在50.0%-70.0%之間。也有研究表明，MAPK通路和PI3K/Akt通路在促進黑色素瘤細胞生長方面具有協(xié)同作用，但是因為這兩條通路下游的線粒體中均包含了抗凋亡和促凋亡的信號通路，所以對其實施干預能夠起到一定治療效果。

3.3 化學治療 在黑色素瘤常規(guī)化學治療中，常用藥物有替莫唑胺、長春新堿、DTIC等，在治療黑色素瘤中的有效率分別為28.0%、9.5%以及7.0%。所以，目前臨床常用化學藥物治療的特異性均不高，其不僅能殺死腫瘤細胞，還會殺死很多正常細胞，從而引發(fā)多種不良反應。相關研究已經(jīng)證實，納米顆粒應用于化學治療中在增強其療效的同時還能減少患者不良反應。

4 結論

納米技術的應用有效提高了黑色素瘤免疫治療、靶向治療以及化學治療的臨床療效，并減少了患者不良反應發(fā)生情況，但是目前依然沒有一種以其為主的治療方案，依然作為輔助療法存在，所以其不良反應和安全性也需要進一步深入研究。但是不可否認的是，隨著臨床對黑色素瘤和納米技術的不斷深入研究，納米技術也會在黑色素瘤的治療中取得更高治療效果。