冠狀動脈血流儲備分數(shù)、心肌血流儲備和微循環(huán)阻力指數(shù)在冠心病患者中的臨床應(yīng)用價值

彭琨 陳衛(wèi)強 李劍明

1泰達國際心血管病醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院，天津300457；2泰達國際心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300457

眾所周知，心血管疾病在發(fā)達國家及我國的發(fā)病率較高，已成為嚴重危害民眾身體健康的主要疾病之一。冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）是目前冠狀動脈性心臟?。ê喎Q冠心?。┰\斷和指導(dǎo)治療策略的主要有創(chuàng)性工具，它可以準確、有效評估心外膜冠狀動脈（簡稱冠脈）狹窄程度，是冠脈狹窄診斷的“金標準”，但冠脈解剖性嚴重狹窄并不總是導(dǎo)致心肌缺血，因此，在一定程度上單純以CAG做臨床決策會導(dǎo)致治療過度；而看似冠脈解剖性狹窄不嚴重或陰性，也不一定不導(dǎo)致心肌缺血，所以單純依賴CAG有時也會導(dǎo)致低估病情及患者預(yù)后不良。近年來，隨著對冠脈生理功能研究的不斷深入，冠脈功能學(xué)檢查能有效彌補這方面的不足。目前冠脈血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）、心肌血流儲備（myocardial flow reserve，MFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microciculatory resistance，IMR）在臨床上常被用于評估心外膜冠脈及微循環(huán)生理功能，三者在內(nèi)涵意義上各不相同，可以互為補充，提供一個完整的冠脈循環(huán)生理學(xué)功能信息。

1 定義及檢測方法

冠脈循環(huán)由3個部分組成。①傳導(dǎo)血管：包括直徑超過500 μm的心外膜血管，其對冠脈血流造成的阻力很小，但對冠脈的儲備能力貢獻不到10%；②前微動脈：包括直徑為100~500 μm的小動脈；③直徑小于100 μm的微動脈及毛細血管。后兩者合稱“微循環(huán)”，提供了90%的冠脈血流儲備，是真正意義上的“血流儲備的調(diào)控者”。冠脈大血管和（或）微血管功能受損，均可導(dǎo)致缺血性心臟病。FFR、IMR和MFR可評估冠脈各部分或整體功能，能有效評估心血管疾病冠脈生理功能損害情況，以便明確診斷和采用正確的治療策略，改善患者的預(yù)后。

1.1 FFR定義及檢測方法

FFR由Pijls等[1]于1993年首次提出，將其定義為存在狹窄病變情況下該冠脈所供心肌區(qū)域獲得的最大血流量與無狹窄的正常情況下所能獲得的最大血流量之比。冠脈處于最大充血狀態(tài)下，可用冠脈內(nèi)壓力變化反映冠脈狹窄病變導(dǎo)致遠端血流灌注的變化，而正常冠脈內(nèi)壓力等于主動脈根部壓力。FFR的計算公式為：FFR=（Pd?Pv）/（Pa?Pv），其中Pd為最大充血狀態(tài)下狹窄遠端冠脈內(nèi)平均壓力，Pa為最大充血狀態(tài)下主動脈根部平均壓力，Pv為中心靜脈壓，而冠脈處于最大擴張狀態(tài)時中心靜脈壓通常接近0，因此FFR的計算公式可簡化為FFR=Pd/Pa。目前FFR檢查方法多采用有創(chuàng)性手段和（或）方式，經(jīng)股動脈或橈動脈置入指引導(dǎo)管至冠脈口，將經(jīng)指引導(dǎo)管測定的壓力與壓力導(dǎo)絲測定的壓力校正一致，然后推送壓力導(dǎo)絲通過狹窄病變至血管遠端，注射血管活性藥物使冠脈充分擴張，此時通過壓力導(dǎo)絲測定Pd，通過指引導(dǎo)管測定Pa。近些年有研究者提出采用無創(chuàng)性影像技術(shù)獲取FFR，如FFR CT，其原理是基于CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）圖像，采用計算流體力學(xué)的方法仿冠脈內(nèi)的血流動力學(xué)，模擬冠脈充血狀態(tài)下的壓力分布，計算狹窄遠端與主動脈根部的壓力比值，無創(chuàng)獲得FFR數(shù)值，即FFR CT[2]。FFR CT結(jié)合了CTA和FFR的優(yōu)勢，具有無需使用應(yīng)激藥物和輻射劑量低等優(yōu)點。

1.2 IMR定義及檢測方法

IMR是指峰值血流通過靶血管時的最小微循環(huán)阻力，其定義公式為：IMR=（Pd?Pv）/Q。其中Pd為最大充血狀態(tài)下狹窄遠端冠脈內(nèi)平均壓力，Pv為中心靜脈壓，Q為冠脈血流量。冠脈處于最大擴張狀態(tài)時中心靜脈壓通常接近0，而冠脈血流量與血管內(nèi)注射指示劑的平均通過時間（the mean transit time，Tmn）成反比，故IMR=Pd×Tmn。測量方法是將冠脈壓力導(dǎo)絲送至指引導(dǎo)管的頭端，校正導(dǎo)絲壓力及溫度，使導(dǎo)絲頭端與指引導(dǎo)管測得的壓力相等，上述壓力約等于Pa，然后將導(dǎo)絲送至血管總長2/3的位置且距靶病變3 cm以上，即可測得冠脈遠端壓力Pd；接著快速向冠脈內(nèi)彈丸注射式注入室溫生理鹽水3 mL，應(yīng)用熱稀釋原理可測得室溫生理鹽水的傳導(dǎo)時間，重復(fù)3次，得到靜息狀態(tài)下的平均傳導(dǎo)時間。經(jīng)外周靜脈按140~180 μg/（kg·min）的劑量注入腺苷等藥物使冠脈擴張，當處于最大充血狀態(tài)時，重復(fù)注入生理鹽水3次，即可測得充盈狀態(tài)下液體的平均傳導(dǎo)時間。當冠脈存在狹窄時，心肌血流同時包含冠脈和側(cè)支循環(huán)的血供，因此IMR需校正。IMR真實值=Pa×Tmn×（Pd?Pw）/（Pa?Pw），Pw為平均動脈楔壓，與側(cè)支循環(huán)血供有關(guān)，是用球囊阻塞冠脈近端時測得的動脈壓力。

1.3 MFR定義及檢測方法

MFR又被稱為冠脈血流儲備，它是指血管最大充血、擴張狀態(tài)時的心肌血流量與靜息心肌血流量的比值?？赏ㄟ^有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查方式獲取。PET/CT可提供無創(chuàng)的絕對血流灌注量，是非侵入性檢查定量測量心肌血流灌注量和MFR的“金標準”[3-4]。PET/CT獲取MFR的關(guān)鍵技術(shù)是利用血流灌注顯像劑在心肌靜息血流中的藥代動力學(xué)的房室模型，把放射性計數(shù)隨時間變化的動態(tài)曲線作為動脈輸入函數(shù)，獲得動脈血中顯像劑總量，勾畫心肌靜息和負荷時不同冠脈支配區(qū)域的顯像劑攝取計數(shù)，獲得不同冠脈支配區(qū)域顯像劑量，計算心肌內(nèi)攝取顯像劑的量占動脈血中顯像劑總量的比例，從而獲得負荷和靜息狀態(tài)下的心肌絕對血流量（myocardial blood flow，MBF），二者比值即為MFR。

2 FFR、 IMR和MFR在冠心病診斷中的應(yīng)用

2.1 FFR

FFR被廣泛應(yīng)用于評估心外膜冠脈功能病變，如左主干病變、分叉病變及多支血管病變等穩(wěn)定型冠心病，指導(dǎo)合理的經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）[5-6]。相比冠脈造影等解剖影像學(xué)檢查，由于FFR獲取是在微血管阻力降至最低時，心肌血流只受灌注壓的影響，利用灌注壓降低程度反映冠脈狹窄對血流限制，F(xiàn)FR可客觀地評估冠脈狹窄是否引起心肌缺血，更好地指導(dǎo)臨床治療策略，減少心臟不良事件的發(fā)生，利于患者預(yù)后[7]。

臨床研究表明，F(xiàn)FR>0.80時，排除功能性缺血病變的準確率為95%，F(xiàn)FR<0.75時，診斷功能性缺血病變的準確率接近100%[8]。對于已經(jīng)存在冠脈狹窄的患者，F(xiàn)FR>0.80時，推薦藥物治療而不必介入治療，此時患者心臟不良事件的發(fā)生率并不增高，介入治療并不能帶來額外獲益。FFR<0.75時，相比藥物治療，推薦PCI治療，PCI治療在降低心臟不良事件的發(fā)生率方面的獲益優(yōu)于單純藥物治療。FFR在0.75~0.80時為診斷灰區(qū)，此時FFR指導(dǎo)介入治療療效目前尚不明確，存在爭議。FFR處于灰區(qū)時患者接受PCI治療的效果不如FFR<0.75時，有的甚至加重心肌缺血，應(yīng)綜合臨床情況及其他相關(guān)檢查綜合判定，是否進行血運重建[9]，但亦有文獻報道FFR測定值處于灰區(qū)時，經(jīng)血運重建較藥物治療的療效好[10]。臨床實踐表明，F(xiàn)FR指導(dǎo)介入治療可改善冠脈血流，但也不是所有低FFR的冠心病患者經(jīng)FFR指導(dǎo)PCI治療后都可以改善冠脈血流。有研究報道，低FFR經(jīng)過介入治療，介入手術(shù)進行順利，術(shù)后FFR增加，但是術(shù)后MFR及IMR卻未得到相應(yīng)地改善，此種情況是由于患者存在冠脈微血管疾病所導(dǎo)致[11-13]。FFR主要用于評估心外膜冠脈功能，其指導(dǎo)介入主要用于心外膜冠脈局部狹窄治療，改善冠脈血流，但冠脈系統(tǒng)由心外膜血管和微血管兩部分組成，任何部分受損均不能維持足夠供氧，相應(yīng)引起心肌缺血。冠脈微循環(huán)障礙可引起缺血性心臟病，且患者預(yù)后不佳。此外有研究報道，介入操作有時會由于球囊擠壓斑塊破裂后的微碎片脫落而形成冠脈微血管的栓塞導(dǎo)致醫(yī)源性微血管疾病，這將會導(dǎo)致組織壞死和心肌損傷生物標志物的釋放，如肌鈣蛋白，并影響長期病死率[14]。此時，可聯(lián)合其他檢查綜合評估冠脈微循環(huán)功能，如IMR、MFR。

2.2 IMR

IMR是通過有創(chuàng)方法測量冠脈狹窄遠端壓力及血管內(nèi)指示劑通過的平均時間參數(shù)從而量化微循環(huán)阻力，其優(yōu)勢在于不受血壓、心率的影響。Lee等[15]通過多中心注冊分析1096例冠心病患者的1452支冠狀動脈，研究IMR與FFR、冠脈造影狹窄程度的關(guān)系，結(jié)果表明IMR與FFR和冠脈造影狹窄程度無相關(guān)性。IMR臨界值未有統(tǒng)一標準，通常推薦IMR<25為正常，IMR>30為異常，提示微血管阻力升高，IMR在25~30時為灰區(qū)。IMR主要用于評估患者是否存在微循環(huán)功能障礙[11,16]。當患者冠脈微血管存在病變時，F(xiàn)FR可能會高估患者冠脈功能，可以表現(xiàn)為FFR >0.80。IMR升高時，有助于識別冠脈微血管病變。Park等[17]對67例左前降支中等狹窄患者進行分析，將患者分為3組，低IMR組（n=22，IMR=14±3）、中IMR組（n=23，IMR=21±2）、高IMR組（n=22，IMR=36±10），研究FFR與IMR之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低IMR組比較，高IMR組多見于高FFR，IMR與FFR一致增高提示患者可能存在微血管病變。Fearon和Kobayashi[18]研究253例患者經(jīng)PCI治療后，測量IMR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMR>40與IMR≤40的患者相比，1年后再住院及病死率高。此外，有研究報道患者行PCI治療前，IMR>27時，再進行有效的PCI治療具有較高的心肌梗死風(fēng)險[19]。另外PCI治療在一定程度上可改善冠脈微血管功能狀態(tài)，降低IMR。Murai等[20]研究229例穩(wěn)定性心絞痛患者的245處血管PCI治療前后FFR、IMR的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI治療后，除冠脈血流相應(yīng)增加，同時PCI術(shù)前高IMR有所下降，作者認為冠脈血流增加后IMR降低與冠脈微血管擴張有關(guān)。這是由于冠脈灌注壓力減少導(dǎo)致冠脈微血管擴張減少，會引起高IMR，當由冠脈灌注壓力減少而引起高IMR經(jīng)PCI治療后，IMR會相應(yīng)降低。

2.3 MFR

MFR整合了心外膜冠脈及微循環(huán)的血流動力學(xué)效應(yīng)，是二者的綜合評價指標。對于冠脈造影陰性患者，即在無心外膜冠脈明顯狹窄的情況下，MFR異常代表存在微血管病變或彌散性冠脈粥樣硬化，目前MFR截斷值尚未有統(tǒng)一標準，推薦MFR為2或2.5的截斷值均有報道[21-22]。MFR異常使患者預(yù)后不佳，Jespersen等[23]研究報道，對穩(wěn)定性心絞痛非阻塞性冠心病存在彌散性冠脈粥樣硬化患者進行長期隨訪，其發(fā)生心臟不良事件的概率增加1.85倍。MFR也是評估患者預(yù)后的獨立因子[24]。此外，MFR降低有助于識別左主干和（或）三支血管均衡性狹窄，以及明確多支血管病變時引起明顯缺血的“罪犯血管”，當多支血管病變患者有外科手術(shù)禁忌癥或拒絕外科手術(shù)治療時，選擇明顯缺血“罪犯血管”進行介入部分血運重建可提供重要的無創(chuàng)性評價和指導(dǎo)信息。有文獻報道，當整體CFR>2時排除三支血管病變的陰性預(yù)測值高達97%[25]。當同時存在心外膜冠脈和微血管病變時，MFR本身難以辨別區(qū)分心外膜冠脈病變和微血管病變[26]，要結(jié)合FFR、IMR等其他參數(shù)。當患者冠脈存在冠脈微血管病變、彌散性冠脈粥樣硬化時，F(xiàn)FR評估可能會高估患者冠脈功能，可表現(xiàn)為FFR>0.80，而MFR<2.0。van de Hoef等[27]對157例冠脈中度狹窄患者進行分析，將患者以FFR>0.80、MFR≥2，F(xiàn)FR>0.80、MFR<2和FFR≤0.80、MFR≥2進行分組，均給予藥物治療，隨訪10年，F(xiàn)FR>0.80、MFR≥2組較FFR≤0.80、MFR≥2組發(fā)生心肌梗死、血管重建及病死率的概率低，而MFR<2組心臟不良事件的發(fā)生率最高。Usui等[28]研究報道，對于FFR≤0.80冠心病患者經(jīng)PCI治療后，MFR≥2組較MFR<2組的冠狀動脈血流改善更佳。

2.4 三者聯(lián)合應(yīng)用

FFR、IMR和MFR三者可衡量冠脈各部分功能或總體功能，但由上述可知三者內(nèi)涵并不完全相同，MFR提示心外膜血管和微循環(huán)整個冠脈系統(tǒng)的功能信息，F(xiàn)FR提供的是心外膜段血管功能信息，而IMR則是反映冠脈微循環(huán)功能狀態(tài)，三者互為補充。對于FFR<0.80及MFR>2，常提示患者冠脈大血管病變[29]。Echavarria-Pinto等[30]研究78例冠脈中等狹窄患者，以FFR>0.80及MFR<2為截斷值，IMR≥29.1為微血管異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFR>0.80及MFR<2的患者，IMR分布不一，提示患者存在微血管病變或彌漫性冠脈粥樣硬化，而FFR>0.80及MFR<2，同時IMR不高，提示患者微血管功能尚可，MFR減低可能與彌漫性冠脈硬化有關(guān)。對于高FFR，IMR及MFR可有利于患者危險分層。Lee等[31]研究313例冠脈中度狹窄、高FFR（>0.80）的患者，以MFR（≤ 2）、IMR（≥23）為異常界值分成4組，高MFR低IMR，高MFR高IMR，低MFR低IMR，低MFR高IMR，隨訪658 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高FFR患者中，低MFR高IMR者的預(yù)后最差。

3 小結(jié)

對于阻塞性冠心病，F(xiàn)FR可評估心外膜冠脈功能，明確冠脈狹窄的功能學(xué)意義優(yōu)于單純的冠狀動脈造影，可用以指導(dǎo)PCI治療策略；但對于微血管病變和彌漫性動脈粥樣硬化，F(xiàn)FR的作用有限；IMR和MFR可提供額外的冠脈功能學(xué)信息，F(xiàn)FR聯(lián)合IMR、MFR有利于明確病變血管，從而優(yōu)化介入策略，評估微血管功能狀態(tài)并指導(dǎo)藥物治療，對患者預(yù)后提供更為準確的評估。此外，F(xiàn)FR和IMR的不足之處在于兩者皆為有創(chuàng)性操作，不適合常規(guī)檢查，MFR可以通過核素影像無創(chuàng)性技術(shù)方便獲取，在臨床上的應(yīng)用越來越受到重視。