難治性痛風(fēng)30例臨床治療

莊 宇 呂志芬 陳宇航 辛盼盼 王志文 譚志明

惠州市中心人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（惠州 516001）

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病。普通的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作臨床上使用NSAID類藥物、秋水仙堿或是糖皮質(zhì)激素一般都能緩解。但痛風(fēng)常伴高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病或者是合并感染等表現(xiàn)。部分患者還有全身多處痛風(fēng)石及痛風(fēng)性腎病，臨床上治療起來并不容易。近年來關(guān)于痛風(fēng)的研究并不少，但對難治性的痛風(fēng)的相關(guān)研究報道卻并不多見［1-2］。這類難治性病例在實際臨床管理上仍有不少問題尚未完全有效地解決［3］。本研究將通過難治性痛風(fēng)患者基本特點的分析，治療前后療效的對比，并查閱相關(guān)的文獻(xiàn)，探討難治性痛風(fēng)在實際臨床處置方案及疾病管理風(fēng)險防范的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年6月我院確診的難治性痛風(fēng)的患者30例，其中男26例，女4例，年齡26～68歲，平均（34.7±6.8）歲，病程1～43 a，平均（8.42±4.16）a。所有患者均符合歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2015年公布的痛風(fēng)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，符合難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有痛風(fēng)石、腎臟損害或者合并慢性炎癥感染或糖尿病等合并癥。

排除條件：①合并有類風(fēng)濕或嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎；②臟器功能衰竭；③活動性消化道出血；④合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方案

患者按相對長短病程（以病程10年為分界）入組，入組后根據(jù)病情采取個體化治療方案，部分患者有腎功能中度以上受損（Ccr＜60 mL/min）、肝功能中度受損，有消化性潰瘍、有肺部或泌尿系感染或糖尿病等合并癥，則針對相關(guān)合并癥予以處理。有腎結(jié)石的選擇非布司他降尿酸，無腎結(jié)石可選擇苯溴馬隆或非布司他。急性期緩解疼痛視乎病情酌情選擇NSAID、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿及曲馬多抗炎止痛［5］。嚴(yán)格執(zhí)行低嘌呤飲食，充分水化，每月復(fù)查及監(jiān)測血尿酸變化，只要血尿酸仍高于300μmol/L，后續(xù)常規(guī)維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)檢測

包括患者基線水平，第1周（W）、1月（M）、3M、6M疼痛VAS評分，關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目評分、血尿酸、血肌酐，關(guān)節(jié)超聲血流及滑膜厚度評分［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，數(shù)值型數(shù)據(jù)采用兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U檢驗），分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，血尿酸與血ESR，超聲檢查指標(biāo)及血肌酐水平相關(guān)性檢驗采用Spearman相關(guān)分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 長病程組多項基線水平高于短病程組

30例痛風(fēng)患者，治療前按病程小于10年（短病程組）及病程大于或等于10年（長病程組）分組比較發(fā)作特點、血尿酸水平、并發(fā)癥情況。其中平均血肌酐、血尿酸、痛風(fēng)石比例、合并感染及合并冠心病及糖尿病的比例比較，除了糖尿病比較無差異（P=0.184），其余差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1：

表1 ： 兩組痛風(fēng)患者基線水平比較

2.2 治療后不同時間及組別痛風(fēng)患者疼痛情況、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目比較

兩組難治性痛風(fēng)患者，比較治療后1周（W）、1月（M）、3月（M）、6月（M）疼痛VAS評分，關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目評分。長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關(guān)節(jié)腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05。見表2。

2.3 治療后不同時間及組別痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)超聲比較

按血尿酸較基線下降超過30%設(shè)定為尿酸緩解較佳組，反之為尿酸緩解欠佳組，重新分組比較數(shù)據(jù)，比較治療后1月、3月及6月積極降尿酸后受累關(guān)節(jié)血流及滑膜增生評分及血流情況，血尿酸緩解較佳組，關(guān)節(jié)滑膜增生及血流改善情況優(yōu)于改善欠佳組，P＜0.05。檢查關(guān)節(jié)選取患者發(fā)作最明顯的關(guān)節(jié)，以第一跖趾關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)為主。見表3。

2.4 相關(guān)性分析

患者病情治療穩(wěn)定的情況還是與血尿酸控制水平密切相關(guān)。將觀察病例的血尿酸平均下降水平與血沉（ESR）下降程度、血肌酐的變化及關(guān)節(jié)超聲滑膜厚度的平均變化量做關(guān)聯(lián)性回歸分析，P＜0.05，血尿酸控制水平與相應(yīng)指標(biāo)的變化量有相關(guān)性意義。見表4。

表2 治療后VAS、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、血沉及腎功能、血尿酸比較 （x±s）

表3 治療后關(guān)節(jié)滑膜厚度及血流評分比較

表4 血尿酸變化與炎癥指標(biāo)、血肌酐及關(guān)節(jié)炎癥改變的相關(guān)性

3 討 論

難治性痛風(fēng)是指患者關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作而對常規(guī)鎮(zhèn)痛藥療效不佳，尿酸水平不能降至360μmol/L及以下水平者。多伴痛風(fēng)石形成、關(guān)節(jié)畸形、腎功能不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質(zhì)量和壽命的痛風(fēng)患者［7］。

目前難治性痛風(fēng)治療方案并沒有形成較統(tǒng)一的專家共識，筆者認(rèn)為對其原因可能有以下幾個方面：①難治性痛風(fēng)往往合并有代謝綜合征，處置不易準(zhǔn)確地總結(jié)；②難治性痛風(fēng)的病人又往往很容易合并感染，而且不容易跟痛風(fēng)本身嚴(yán)重的全身炎癥區(qū)分清楚［8］；③痛風(fēng)雖然病因明確，但有效的控制尿酸的藥物仍不多及仍欠完美［9］。鑒于國內(nèi)對難治性痛風(fēng)報道甚少，所以探討難治性痛風(fēng)如何更有效的治療在臨床上有迫切的需要。

本研究通過對30例難治性痛風(fēng)的病例基本特點，治療反應(yīng)及治療結(jié)局的觀察及數(shù)據(jù)比較，試圖總結(jié)難治性痛風(fēng)患者的治療經(jīng)驗，并在臨床上積極處理好這類患者可能危及生命的并發(fā)癥合并癥。

我們的觀察發(fā)現(xiàn)：①長病程組多項基線水平高于短病程組。長病程組血尿酸水平、平均腎功能水平、痛風(fēng)石比例、合并感染及合并冠心病的比例均高于短病程組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05；②治療后不同時間點比較，長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關(guān)節(jié)腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05；③血尿酸緩解較佳組，關(guān)節(jié)滑膜增生及血流改善情況優(yōu)于改善欠佳組，P＜0.05；④血尿酸下降趨勢跟關(guān)節(jié)滑膜厚度與炎癥指標(biāo)（ESR）、血肌酐水平的變化趨勢符合，通過回歸分析有相關(guān)性意義。分析其原因：①痛風(fēng)患者由于病程不同，受累關(guān)節(jié)程度不同，基線尿酸水平及腎功能不同，已經(jīng)部分決定了其治療效果及預(yù)后結(jié)局的判斷。②難治性痛風(fēng)患者治療的核心還是積極降尿酸處理，其血尿酸控制情況與疼痛緩解程度、關(guān)節(jié)超聲改善及長期的血肌酐控制水平呈正相關(guān)。實驗的不足之處：觀察的樣本量還偏小，對相關(guān)性結(jié)論還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本求證。處理有合并癥的難治性痛風(fēng)是治療的難點，實驗對影響預(yù)后的因素，包括感染、腎功能不全、消化性潰瘍等并發(fā)癥風(fēng)險管理的總結(jié)經(jīng)驗還需要進(jìn)一步研究。

痛風(fēng)的診治流程可以查閱相關(guān)文獻(xiàn)［10］，但臨床上真正困難的是如何處理痛風(fēng)發(fā)作時的劇烈疼痛。我們的經(jīng)驗是循序漸進(jìn)地使用NSAID、糖皮質(zhì)激素或是曲馬多等弱阿片類藥物，甚至是阿片類藥物如嗎啡及芬太尼；還可以局部注射激素；部分患者使用TNF-a抑制劑［11］效果不錯；或者外科清除尿酸鹽結(jié)晶［12］；甚至是血液凈化［13］降低血尿酸及致痛物質(zhì)濃度，減輕炎癥。

在處理痛風(fēng)合并代謝綜合征及感染的決策：①合并糖尿?。嚎刂蒲?，預(yù)防褥瘡，糖尿病足，感染；②合并高血壓：控制血壓，預(yù)防惡性高血壓，減少疼痛誘發(fā)的血壓波動；③合并冠心?。貉軛l件差，可能急性冠脈綜合征加重；NSAID類藥物使用，如合并心衰，謹(jǐn)慎酌情使用激素；④合并腎功能不全：急性期NSAID選擇；緩解期降尿酸藥物的選擇；⑤合并消化道出血或潰瘍活動期［14］：寧可酌情使用激素，不用NSAID；⑥合并感染：容易發(fā)生膿毒血癥；血常規(guī)白細(xì)胞不能完善反應(yīng)真實感染情況，盡快明確感染灶，降階梯抗感染，監(jiān)測降鈣素原的變化。

難治性痛風(fēng)的治療不是簡單的控制血尿酸水平而已，本研究分析了相關(guān)病例的特點及治療轉(zhuǎn)歸，通過相關(guān)性分析也確認(rèn)了血尿酸的控制水平與關(guān)節(jié)滑膜厚度與炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）、血肌酐水平的變化相關(guān)，所以監(jiān)測這些指標(biāo)的變化也有助于判別血尿酸的控制情況。頑固的痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，嚴(yán)重的多處痛風(fēng)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全則需要腎內(nèi)科、泌尿外科、關(guān)節(jié)骨科、手足外科的協(xié)助。如合并胃腸部潰瘍，甚至消化道大出血，需要轉(zhuǎn)診及消化內(nèi)科、介入科甚至胃腸外科協(xié)助處理。單純痛風(fēng)急性發(fā)作不可怕，怕的是不規(guī)范治療，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；單純痛風(fēng)不會因為疼痛致死，但痛風(fēng)的病人可能會死于合并癥［15-16］。所以難治性痛風(fēng)有效的處理是盡早規(guī)范治療，科普宣傳，合理使用NSAID及激素，預(yù)防及控制好感染；盡早識別出難治性的病例，綜合治療。