替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦梗死的療效分析

許 璇 余 科 曾潔芳 韋朝霞

廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院荔灣醫(yī)院（廣州510000）

腦卒中是高發(fā)病率，高致殘的疾病。其中缺血性卒中約占65%［1］。急性缺血性卒中時間窗內(nèi)（4.5h內(nèi)）的首選治療方式為靜脈溶栓，溶栓治療可使閉死動脈再通，最大限度挽救缺血半暗帶。但是受到狹窄治療時間窗的限制，真正從靜脈溶栓獲益的患者并不多［2］。文章報道溶栓的再通率僅46%左右，且其中有14%-37%患者的血管再閉塞［3］。近年來，大血管閉塞卒中患者在時間窗內(nèi)介入治療亦能取得良好的效果。進展性腦梗死是指患者在發(fā)病一段時間內(nèi)神經(jīng)功能損害進行性加重或雖經(jīng)臨床治療病情仍進展的腦梗死。以往對于靜脈溶栓及介入治療時間窗外的進展性腦梗死治療比較棘手。本研究探討替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療進展性腦梗死的效果和安全性，并觀察臨床預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2016年1月 —2018年1月確診為進展性腦梗死98例。男63例，女35例，年齡42～89歲。納入標準：進展性腦梗死的診斷符合：①第四次全國腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準［4］:②缺血性卒中起病后6 h～1周癥狀仍進行性加重，NIHSS評分下降至少3分；③頭顱CT或MRI證實并除外腦出血；④簽署知情同意書。排除標準：①昏迷或大面積腦梗死患者；②有活動性出血性疾病、血小板減少、凝血障礙、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤；③嚴重全身性疾病患者。

1.2 治療方法

替羅非班+丁苯酞組：替羅非班針（5 mg+氯化鈉針100 mL，靜脈滴注，每12小時1次，共48 h）+丁苯酞（100 mL，靜脈滴注，每天1次），48小時后序貫雙抗治療，共14天。

硫酸氯格吡雷+阿司匹林（雙抗）［5］：硫酸氫氯格吡雷（75 mg，每天1次，口服）+阿司匹林片（0.1 g，每天1次，口服），共14天。

治療期間兩組患者根據(jù)病情輕重及基礎疾病，酌情使用他汀類藥物、降壓、降血糖、脫水及腦保護等治療。

1.3 觀察指標和療效判定

于治療前和治療后14 d分別采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度，日常生活能力量表中的Barthel指數(shù)評估神經(jīng)功能障礙康復程度，mRS評分評價腦梗死后患者的神經(jīng)功能恢復的狀況?？傮w治療效果參考NIHSS減分率：90%～100%為痊愈，45%～＜90%為顯效，16%～＜45%為好轉，≤16%為無效，其中顯效率=（痊愈+顯效）/總人數(shù)×100%，總有效率=（總人數(shù)-無效）/總人數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，等級資料用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組年齡、性別構成、腦梗死的責任血管系統(tǒng)分型差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。2.2 兩組患者治療前后療效評價指標與凝血功能比較

表1 一般資料的比較

治療前兩組NIHSS評分、Bathel指數(shù)、mRS評分無差異。治療后14天后，觀察組NIHSS評分較治療前下降，Bathel指數(shù)升高，mRS評分下降，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（表2）。觀察組PT、APTT與TT水平高于對照組（表3）。

觀察組患者總體治療效果比對照組患者高（P＜0.05）（表4）。

治療14天期間，觀察組有2例鼻腔出血，2例大便隱血陽性，未見顱內(nèi)出血，不良反應發(fā)生率為8.16%。對照組1例口腔出血，2例大便隱血陽性，不良反應發(fā)生率為6.12%。觀察組與對照組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）

3 討論

進展性腦梗死，也稱為惡化性腦梗死，指發(fā)病7天內(nèi)任何原因導致神經(jīng)功能進展性加重的缺血性卒中［6］。發(fā)生率可高達10%～40%。目前進展性腦梗死的發(fā)病率逐漸增高，致死率及致殘率高，預后差［7］。對于超出溶栓及介入時間窗的進展性腦梗死，臨床中的治療仍然是技術難點。

進展性腦梗死在最初的48～72 h內(nèi)的神經(jīng)功能惡化與腦缺血加重有關，而病后3～7天的延遲性神經(jīng)功能惡化主要與全身性原因（并發(fā)癥）有關。國內(nèi)外各項研究提示早期病情惡化者與存在大面積的缺血半暗帶及持續(xù)的血管閉死有關。其首選治療措施應使缺血區(qū)獲得更多血流，包括開放動脈、增加側枝循環(huán)血流。閉死血管再通是避免急性缺血性卒中病情進展的最佳方法。但各種原因不能開展血管再通治療的病人治療則十分棘手。目前通過增加側枝循環(huán)及強化抗栓治療是值得探討的治療方法［8］。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損、日常生活能力、改良Rankin量表評分比較 n=49

表3 兩組治療前后凝血功能比較 n=49

表4 兩組患者總體治療效果比較 n=49

替羅非班作為一種新型的抗血小板聚集藥物，有效抑制血小板功能［9］。具有以下特點：①特異性強：30分鐘后抑制率高達90%；②可逆性強：停止靜滴3 h后，出血時間可恢復正常，有效防止后期出血傾向；③有劑量依賴性：療效與用藥劑量呈正相關。2011年，發(fā)表在strok上一項多中心臨床試驗（SaTIS）研究了替羅非班應用于中度急性缺血性卒中患者的療效，研究納入了260例急性缺血性卒中患者，受試者在發(fā)病3至22小時內(nèi)靜脈注射替羅非班或安慰劑，結果顯示腦出血轉化率和實質性出血在兩組間無差異，兩組1周后和5個月后神經(jīng)功能恢復無差異。結果提示是安全有效的，即使在發(fā)病后的一個大時間窗內(nèi)，也可能改善預后［10］。國內(nèi)學者探討了替羅非班單獨和聯(lián)合治療急性缺血性卒中的安全性。研究共納入了120例急性缺血性卒中患者，這些患者被分為三組：A組（替羅非班，n=68），B組（替羅非班加溶栓治療，n=26），C組（替羅非班作為搭橋治療，n=26）。對危險因素、卒中嚴重程度、初始影像學、治療方案、并發(fā)癥和長期預后進行了分析。結果表明，替羅非班卒中治療在急性腦梗死中是安全的［11］。在治療進展性腦梗死方面，劉小洲回顧68例進展性腦梗死患者，早期給予替羅非班靜脈（維持72 h）治療，12 h后繼續(xù)綜合治療，結果顯示2周后，進展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度減輕，日常生活能力評分改善，且顱內(nèi)出血并發(fā)癥并未明顯增加［12］。

丁苯酞是一種具有細胞線粒體保護作用的新型治療腦梗死疾病的藥物，其可以有效改善腦部微循環(huán)、能量代謝以及血流量，同時還可以抑制細胞凋亡。葉峰等應用丁苯酞治療急性進展性腦梗死患者60例，取得了較好的治療效果［13］。王東等研究顯示丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合低分子肝素鈣能有效改善急性進展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損及日常生活能力，且無嚴重不良反應［14］。嚴澎等將80例急性進展性腦梗死患者隨機平均分為治療組和對照組，治療組給予丁苯酞注射液聯(lián)合巴曲酶治療，對照組給予巴曲酶治療。與對照組相比，治療組治療后的NIHSS評分明顯降低，Barthel指數(shù)明顯升高（均P＜0.05）。兩組患者均無嚴重不良反應［15］。

進展性腦梗死加重的原因為側支循環(huán)衰竭、栓子移位、開通血管再閉塞、腦水腫、腦出血轉化、再發(fā)腦梗死等。針對側支循環(huán)衰竭，丁苯酞可通過改善側支循環(huán)，可有效改善顱內(nèi)血管代償。r-tPA治療后，血管再通的患者中還有14%～34%再閉塞。血管再閉塞的原因是由于血小板活化，繼發(fā)局部血栓和內(nèi)皮損傷所致。替羅非班與血小板IIb/IIa受體結合后，可有效抑制血小板聚集和血栓形成的最后環(huán)節(jié)。本研究結果顯示，觀察組患者治療后NIHSS評分、mRS評分均低于對照組（P＜0.01），Bathel指數(shù)、PT、APTT與TT水平高于對照組（P＜0.05），2組患者藥物不良反應發(fā)生率無差異。表明替羅非班聯(lián)合丁苯酞序貫雙抗組治療可明顯改善神經(jīng)損傷并調節(jié)凝血水平，提高日常生活能力評分，降低殘障程度，且并不增加顱內(nèi)出血的風險，為臨床治療進展性腦梗死提供了有效的治療方法。