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    促紅細(xì)胞生成素對肝癌生長影響的臨床研究

    2019-03-16 01:54:08李瑞芹鄭海濤蘇偉民陳鳳燕
    廣州醫(yī)藥 2019年1期
    關(guān)鍵詞:包膜微血管分化

    李瑞芹 鄭海濤 蘇偉民 陳鳳燕

    普寧市人民醫(yī)院 (普寧515300)

    肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是臨床常見的惡性腫瘤,且發(fā)展迅速,短期內(nèi)病死率高,嚴(yán)重威脅著人們的健康[1]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移離不開腫瘤組織新生血管的形成,腫瘤新生血管是腫瘤形成和發(fā)展的基礎(chǔ)[2]。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)及促紅細(xì)胞生成素受體(EPO receipter,EPOR)除了調(diào)節(jié)紅系的發(fā)生與發(fā)展外,其在多種非紅系組織細(xì)胞中也有表達(dá)[3]。最新的研究表明,EPO作為一種內(nèi)源性促血管生成因子參與了多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,它促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的生長,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,有益于腫瘤細(xì)胞在缺氧的環(huán)境中存活[4]。對血管生成及調(diào)節(jié)的具體機(jī)制的研究有助于為HCC的抗血管生成治療提供新的治療靶點(diǎn)。HCC是典型的多血管腫瘤,研究表明HCC的預(yù)后與腫瘤的微血管密度(microvessel density,MVD)有關(guān)[5]。但HCC中EPO和EPOR表達(dá)情況及其于MVD之間的關(guān)系卻鮮見報道?;谝陨?,本研究采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(Enzyme-linkedimmunosorbent assay,ELISA)檢測癌組織和癌旁組織中EPO及EPOR表達(dá)水平,利用免疫組織化學(xué)方法染色檢測微血管密度(MVD),旨在探討癌組織、癌旁組織和正常組織中EPO、EPOR及MVD的差異,分析EPO、EPOR表達(dá)水平與MVD之間的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意,選取我院2016年1月—2018年3月收治的手術(shù)切除HCC的標(biāo)本30例,同時取腫瘤邊緣2.0 cm的肝組織作為對照,另取10例肝外傷、肝膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝囊腫等患者肝臟組織作為陰性對照。記錄所有患者一般資料及臨床病理資料。HCC患者中,男17例,女13例,年齡范圍27~75歲,平均年齡(45.28±9.58)歲。正常肝臟組織組患者中,男5例,女5例,年齡范圍25~72歲,平均年齡(42.11±8.67)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足:臨床癥狀滿足HCC診斷,并且病理結(jié)果證實(shí)為HCC。②正常肝臟診斷標(biāo)準(zhǔn):肝臟組織病理結(jié)果證實(shí)為正常肝臟組織。③患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前接受過放化療治療者;②存在內(nèi)分泌、免疫、代謝性疾?。虎刍颊甙橛衅渌绊懷芯康南到y(tǒng)性疾病,如嚴(yán)重心臟疾病、嚴(yán)重肺部疾病、嚴(yán)重腎功能異常、其他部位腫瘤等。

    1.2 觀察指標(biāo)

    EPO及EPOR表達(dá)水平:取0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm組織塊,PBS沖洗后置于冰上剪碎勻漿,于4℃條件下5 000 g離心5min,留存上清液備用。利用EPO ELISA kits(上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司,YM-Y11494)、EPOR ELISA kits(上海晶抗生物工程有限公司,JK-a-5635)檢測EPO及EPOR表達(dá)水平。

    MVD檢測:根據(jù)Weidner[6]報道的經(jīng)典MVD檢測方法進(jìn)行檢測,先在低倍鏡(×100)下尋找組織中血管密度最高的4個區(qū)域,然后在高倍鏡(×400)下計數(shù)MVD,取4個象限的均值記為該組織的MVD。遇到管腔很大的特殊類型的微血管,其單位面積內(nèi)的血管數(shù)相對較少,則采用由Tanigawa N[7]報道的改良法計算。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

    應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析,對計數(shù)資料用率(%)表示,兩組比較進(jìn)行c2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn),計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,正態(tài)分布且方差齊性資料比較采用t檢驗(yàn),否則采用t'檢驗(yàn),連續(xù)變量相關(guān)分析采用Person相關(guān)分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 EPR、EPOR、MVD在不同組織中的表達(dá)

    HCC組織中,EPR、EPOR、MVD均高于癌旁組織和正常組織,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),EPR、EPOR、MVD在癌旁組織和正常組織中,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    2.2 HCC中EPR、EPOR、MVD與臨床病理特征間的關(guān)系

    EPR、EPOR、MVD水平在HCC患者年齡、性別構(gòu)成間,不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),腫瘤大?。? cm、存在包膜侵犯、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及高中分化的HCC中,EPR、EPOR、MVD水平高于腫瘤大小≤5 cm、無包膜侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及低分化的水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    表1 EPR、EPOR、MVD在不同組織中的表達(dá)

    表1 EPR、EPOR、MVD在不同組織中的表達(dá)

    n HCC組織(H)癌旁組織(P)正常組織(N)30 30 10 t P EPO/(mIU·mL-1)36.67±3.28 12.13±1.68 11.22±1.90 t HvsP=36.473 t HvsN=23.149 t PvsN=1.437 PHvsP<0.001 P HvsN<0.001 PPvsN=0.159 EPOR/(mIU·mL-1)53.38±7.66 27.82±5.21 24.83±4.96 t HvsP=15.112 t HvsN=10.991 t PvsN=1.589 PHvsP<0.001 P HvsN<0.001 PPvsN=0.120 MVD/(n·mm-2)44.62±9.76 23.18±5.31 21.44±4.79 t HvsP=10.569 t HvsN=9.911 t PvsN=0.918 PHvsP<0.001 P HvsN<0.001 PPvsN=0.364

    表2 HCC中EPR、EPOR、MVD與臨床病理特征間的關(guān)系

    表2 HCC中EPR、EPOR、MVD與臨床病理特征間的關(guān)系

    特征年齡(歲)>60 n EPO/(mIU·mL-1)表達(dá)量t P EPOR/(mIU·mL-1)表達(dá)量t P MVD/(n·mm-2)密度t P 18 37.22±4.13 54.79±8.12 45.72±7.77 0.771 0.447 0.639 0.528 0.547 0.588≤60性別12 35.89±5.31 52.88±7.87 44.21±6.79男 女17 13 37.18±4.23 36.29±5.02 0.527 0.602 55.02±8.23 52.79±7.92 0.747 0.461 45.66±7.92 44.31±7.01 0.486 0.631腫瘤大小/cm>5 11 39.28±4.33 56.72±7.93 47.97±7.33 3.055 0.005 2.175 0.038 2.311 0.028≤5包膜侵犯(+)19 34.32±4.26 50.08±8.13 41.28±7.81 11 39.35±4.28 57.29±8.05 48.14±7.51 3.337 0.002 2.737 0.011 2.715 0.011(-)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(+)19 34.02±4.18 48.83±8.22 40.06±8.04 12 39.27±4.19 57.12±7.81 48.22±7.33 3.348 0.002 2.941 0.006 2.481 0.019(-)分化程度低分化18 34.14±4.06 48.58±7.78 41.13±7.88 13 39.77±4.71 58.93±7.89 52.28±8.83 4.215<0.001 3.686<0.001 5.271<0.001高中分化17 32.25±4.94 48.53±7.48 35.57±8.43

    2.3 EPO、EPOR表達(dá)水平與MVD之間的關(guān)系

    Person相關(guān)分析結(jié)果顯示,EPO表達(dá)水平與MVD呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r=0.651(P<0.001),EPOR表達(dá)水平與MVD呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r=0.620(P<0.001)。

    3 討論

    EPOR是EPO的特異性膜受體,EPO可與EPOR結(jié)合,從而激活JAK/STAT、Ras/MAP等信號通路[8-9]。而這些信號通路又與眾多腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[10]。目前研究表明,EPO作為一種內(nèi)源性促血管生成因子與EPOR結(jié)合,參與了多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。腫瘤微血管形成是腫瘤建立血液循環(huán)的過程。MVD可直接反應(yīng)腫瘤微血管形成的水平,常作為反映腫瘤血管生成的代表性指標(biāo)之一,不僅能夠反映腫瘤的供氧,也可間接反映腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤能力[10-11]。HCC是典型的多血管腫瘤,MVD水平的檢測具有重要的意義?;谝陨?,本研究通過分析EPO、EPOR在NCC中的表達(dá)規(guī)律,以及它們和MVD之間的關(guān)系,擬為進(jìn)一步闡明HCC微血管發(fā)生的機(jī)制提供理論依據(jù)。

    本研究發(fā)現(xiàn),HCC組織中,EPO、EPOR、MVD均高于癌旁組織和正常組織,而在癌旁組織和正常組織中,盡管癌旁組織EPO、EPOR、MVD水平高于正常組織,但無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果與以往Qu Z[12]的研究結(jié)果相一致。EPO在由HCC細(xì)胞分泌后,可通過自分泌或者旁分泌的方式與EPOR相結(jié)合,最終作用于HCC血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮促進(jìn)HCC微血管形成的作用[13]。而在癌旁組織或正常組織中,由于缺少HCC細(xì)胞的分泌作用,EPO、EPOR表達(dá)呈低水平,減少了MVD的數(shù)量。

    為了進(jìn)一步探討HCC組織中,EPO、EPOR、MVD與腫瘤病理學(xué)特征之間的關(guān)系,本研究按不同年齡組、性別、腫瘤大小、有無包膜侵犯、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分化程度將樣本進(jìn)行分組比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤大?。? cm、存在包膜侵犯、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及高中分化的HCC中,EPR、EPOR、MVD水平明顯高于相對應(yīng)的分組。這說明,EPR、EPOR、MVD與HCC病理學(xué)特征密切相關(guān),EPR、EPOR、MVD高的患者,其腫瘤較大,存在包膜侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,惡性程度也較高。提示,它們在HCC的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。

    為了探討EPR、EPOR是否與MVD之間存在關(guān)系,本研究利用Person相關(guān)分析分析了EPO、EPOR表達(dá)水平與MVD之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),EPO表達(dá)水平、EPOR表達(dá)水平分別與MVD的呈正相關(guān)。提示EPO、EPOR可能通過直接或間接途徑增加MVD。

    綜上所述,盡管本研究初步證實(shí)了EPO、EPOR、MVD在HCC中呈現(xiàn)高水平,且與腫瘤大小、局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分化程度有關(guān),其機(jī)制可能與EPO、EPOR增加MVD有關(guān)。但由于納入研究的樣本量較少,可能使結(jié)果產(chǎn)生偏倚,在今后的研究中,應(yīng)擴(kuò)大樣本量,增加EPO、EPOR、MVD對患者無瘤生存期的影響,以進(jìn)一步探索EPO、EPOR、MVD與HCC腫瘤生長的機(jī)制。

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