亞低溫在出血性腦卒中治療中的作用研究進展

劉東暉 林清國 王文陽 楊武雙 楊修

[摘要]出血性腦卒中是常見的神經(jīng)系統(tǒng)急危重癥，其致死、致殘率高，臨床上并無確切有效的干預(yù)措施改善此類患者的預(yù)后。出血性腦卒中的病理生理學(xué)機制復(fù)雜，不僅包括血腫和腦水腫引起的原發(fā)性損傷，而且還可因顱內(nèi)壓增高、能量代謝異常、神經(jīng)炎癥和興奮性毒性等造成繼發(fā)性損傷。亞低溫在神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用日漸廣泛，基礎(chǔ)研究顯示其具有廣泛腦組織保護和降低顱內(nèi)壓的作用，并對各種類型腦損傷的病理生理學(xué)變化具有抑制作用。因此，本文就亞低溫在出血性腦卒中保護的作用機制、降溫時機和不良反應(yīng)等的最新研究進展進行簡要綜述。

[關(guān)鍵詞]亞低溫;出血性卒中;療效;不良反應(yīng);綜述

[中圖分類號] R651.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）1（a）-0024-04

腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床工作中最常見的急危重病，也是全球病死率最高的三大疾病之一[1]。按照病理變化腦卒中可分為出血性和缺血性兩大類，盡管出血性卒中僅占腦卒中的20%～30%，但死亡率和致殘率卻明顯高于缺血性腦卒中。資料顯示，我國出血性腦卒中的年發(fā)病率為0.06%～0.08%，急性期病死率為30%～40%，而歐美國家年發(fā)病率為0.01%～0.03%，所消耗的醫(yī)療費用平均每例患者為123 565美元，因而給國家、社會和患者家庭造成嚴重的負擔(dān)[2]。近年來神經(jīng)外科手術(shù)策略和重癥監(jiān)護水平取得了較大的進展，但出血性腦卒中患者的總體預(yù)后依然較差，臨床上仍無針對性的特效治療方法[3]。因而，尋找有效的干預(yù)措施是臨床和科研上亟待解決的關(guān)鍵問題。亞低溫由于在許多腦損傷領(lǐng)域顯示有確切的腦保護效果，因而給出血性腦卒中的治療提供了一個富有潛力的方向。

1亞低溫概述

低溫作為神經(jīng)重癥領(lǐng)域的重要干預(yù)措施，已有半個多世紀(jì)的歷史。20世紀(jì)三四十年代，F(xiàn)ay首先報道了低溫用于腦外傷等重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[4]，隨后該療法不斷推廣至創(chuàng)傷、新生兒缺血缺氧性腦病和心跳驟停致全身缺氧等疾病，多項大規(guī)模多中心臨床隨機對照試驗均提示，亞低溫具有保護效應(yīng)，因此被列入相關(guān)領(lǐng)域臨床指南推薦使用[5]。低溫治療在各領(lǐng)域的廣泛興起為出血性腦卒中的治療提供了重要參考。

根據(jù)目前的研究，一般可將低溫分為輕度低溫（mild hypothermia，33～35℃）、中度低溫（moderate hypothermia，28～32℃）、深度低溫（profound hypothermia，17～27℃）和超深低溫（ultra-profound hypothermia，≤16℃）。由于輕度和中度低溫效果接近，一般將28～35℃輕中度低溫定義為亞低溫，但由于32℃以下更易合并低血壓和心率失常等并發(fā)癥，因此國際上多采用32～35℃亞低溫來治療各類疾病[6]。

2亞低溫治療的作用機制

研究認為，出血性腦卒中不僅由血腫和水腫壓迫引起而造成原發(fā)性腦組織損害，也可導(dǎo)致血腫周圍區(qū)域的繼發(fā)性損傷，通過興奮性毒性、離子失衡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、缺血缺氧和細胞凋亡壞死等途徑造成神經(jīng)細胞變性死亡[7]。

亞低溫對各種病因的腦組織損傷具有廣泛的保護作用，并可抑制顱內(nèi)壓增高。與出血性腦卒中的病理生理學(xué)機制相對應(yīng)，亞低溫的神經(jīng)保護作用也是通過多種途徑展開，具體如下。①降低腦耗氧量，維持正常細胞代謝，降低乳酸生成和蓄積[8];②穩(wěn)定血腦屏障，減輕腦水腫[9];③通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣相關(guān)代謝酶的活性，減少Ca+內(nèi)流，阻斷鈣超載對神經(jīng)細胞的毒性作用[10];④抑制興奮性氨基酸和氧自由基等內(nèi)源性有害因子的生成和釋放，阻斷其對神經(jīng)細胞的損傷作用[11];⑤抑制炎癥細胞的激活和向出血損傷腦組織的聚集，并抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-1α（IL-1α）、白細胞介素-6（IL-6）等，從而抑制炎癥反應(yīng)[12];⑥激活自噬，抑制神經(jīng)元的凋亡和變性[13]。

3亞低溫治療的臨床分類

臨床上亞低溫主要分為全身亞低溫和局部亞低溫，全身亞低溫即使用藥物或物理降溫設(shè)備使身體全部處于亞低溫狀態(tài)，而局部亞低溫則指僅使腦組織處于亞低溫水平，而全身接近常溫的溫度。兩者共同的目的是將腦內(nèi)溫度降至亞低溫水平，即32～35℃。

3.1全身亞低溫

全身亞低溫法包括使用解熱鎮(zhèn)痛藥物、酒精擦拭皮膚或降溫冰毯，使全體體溫降低于設(shè)定溫度，并維持指定時間。近年在國外多個臨床中心使用血管內(nèi)降溫法，即通過靜脈灌注冰鹽水或在冷鹽水中添加冰顆粒，以降低體溫，具有降溫速率快、穩(wěn)定可監(jiān)控，但也具有明顯的有創(chuàng)性，并更可能引起心律失常等心血管并發(fā)癥[14]。

3.2局部亞低溫

局部亞低溫法分為顱外局部亞低溫法和顱內(nèi)局部亞低溫法。顱外局部亞低溫法指使用冰袋、冰帽或亞低溫儀使腦組織保持亞低溫狀態(tài)。顱內(nèi)亞低溫法指選擇性頸內(nèi)動脈或大腦中動脈灌注冷鹽水，或向顱內(nèi)腔隙注射冷鹽水，或顱腦手術(shù)中植入降溫設(shè)備。由于以上方法均為侵入式，尤其顱內(nèi)亞低溫常常用于術(shù)中，常易合并各種并發(fā)癥[15]。

4亞低溫實施的幾個重要參數(shù)

4.1溫度監(jiān)測

腦溫度監(jiān)測在亞低溫的臨床實施中非常重要，但由于直接測量腦組織溫度存在技術(shù)難度高、創(chuàng)傷性大的缺點，臨床上一般采用間接測量口腔、顳肌、膀胱或直腸等部位的溫度來反映腦部溫度。根據(jù)實驗及臨床研究結(jié)果，目前比較公認的是直腸溫度保持32.5～33℃，膀胱、顳肌等部位溫度33～34℃作為亞低溫的目標(biāo)溫度最為理想。

4.2治療時間窗和持續(xù)時間

學(xué)術(shù)界目前普遍認為，針對腦組織損傷如顱腦創(chuàng)傷、腦出血等，在有條件的單位應(yīng)在發(fā)病后盡早啟動亞低溫治療，最好在發(fā)病6 h以內(nèi)，但24～72 h內(nèi)啟動仍能使患者獲益。針對亞低溫治療的持續(xù)時間，多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)依病情而定。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院江基堯教授曾在2006年開展臨床研究結(jié)果顯示，持續(xù)5 d的長時程亞低溫比2 d的短時程亞低溫更能改善顱腦創(chuàng)傷患者的預(yù)后[16]。而對于腦出血患者，其顱內(nèi)壓增高比顱腦創(chuàng)傷持續(xù)更久，亞低溫治療需要更長的持續(xù)時間，因而很多學(xué)者主張7～14 d。也有學(xué)者主張應(yīng)根據(jù)顱內(nèi)壓情況動態(tài)調(diào)整亞低溫持續(xù)時間，如對顱內(nèi)高壓患者，應(yīng)在顱內(nèi)壓力降至正常后繼續(xù)維持24 h后進行緩慢復(fù)溫[17]。

4.3復(fù)溫速度

由于復(fù)溫過程常伴隨患者顱內(nèi)壓力升高，多數(shù)學(xué)者主張在亞低溫已基本顯效后進行控制性緩慢復(fù)溫，即每天體溫升高0.5～1℃。復(fù)溫時，先停用降溫冰毯，并緩慢停用肌松劑與鎮(zhèn)靜藥物，最終撤去呼吸機，以達到安全穩(wěn)定完成復(fù)溫過程的目的[18]。復(fù)溫過程中嚴密觀察患者的病情變化，防治出現(xiàn)復(fù)蘇休克和急性腦腫脹。

5亞低溫治療的并發(fā)癥

雖然亞低溫療法對腦功能具有重要的保護作用，但其也存在一定的并發(fā)癥[19]。較為常見的并發(fā)癥有：①心率下降、血壓降低，及各種類型的心律失常;②多尿甚至尿崩，并由此引發(fā)或加重低溫期間的電解質(zhì)紊亂，包括鈉、鉀、鈣、鎂離子和磷酸鹽等濃度的失調(diào);③血液黏度增加和凝血功能障礙，誘發(fā)出血傾向;④低溫期間細胞因子分泌減少，炎癥免疫功能受抑制，易繼發(fā)肺部感染;⑤復(fù)溫速度過快引起的顱內(nèi)壓反跳性增高。

6亞低溫治療出血性卒中的臨床研究

盡管目前多數(shù)動物實驗提示亞低溫可通過抑制炎癥反應(yīng)、保護血腦屏障和減輕腦水腫等方式減輕出血后腦損傷，但相關(guān)的臨床研究項目卻尚少[20]。而與出血性腦卒中病理學(xué)機制類似的疾病，如顱腦創(chuàng)傷、心肺復(fù)蘇和新生兒腦缺血缺氧疾病等領(lǐng)域，臨床研究甚至多中心隨機對照試驗卻如火如荼地開展，并相繼取得一系列陽性結(jié)果。2010年，Kollmar等[21]進行了一項非隨機對照研究，納入12例幕上腦出血患者，采用血管內(nèi)降溫的方法，3 h內(nèi)將體溫降至35℃并維持10 d后緩慢復(fù)溫。在與既往接受常規(guī)治療方案的25例患者比較時，Kollmar等發(fā)現(xiàn)亞低溫組患者在90 d觀察期內(nèi)無一例死亡，并且亞低溫患者無一例發(fā)生顱內(nèi)壓增高和凝血障礙，而對照組24%患者死亡。深入研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫雖未減少腦內(nèi)血腫體積，但可明顯減輕出血后腦水腫，并有良好的神經(jīng)保護效果。2016年，Volbers等[22]進行了一項單中心回顧性病例對照研究，納入70例出血性腦卒中患者，亦證實亞低溫可控制出血后腦水腫的進展。另外，目前國際上有兩項臨床多中心隨機對照試驗正在進行中，一項由美國費城托馬斯杰弗遜大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的TTM-ICH研究，另一項為德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)醫(yī)院開展的CINCH研究，待研究完成時，有望對亞低溫治療在出血性腦卒中的確切療效和安全性作出權(quán)威性評價[23-24]。

7小結(jié)

亞低溫作為神經(jīng)重癥領(lǐng)域的重要干預(yù)措施，病理生理學(xué)上通過多個環(huán)節(jié)對出血性腦卒中的原發(fā)性和繼發(fā)性損傷有保護作用，臨床研究亦顯示亞低溫具有減輕出血性腦卒中患者腦水腫、降低顱內(nèi)壓的作用，可見亞低溫對出血性腦卒中具有積極的治療作用。但仍應(yīng)看到，亞低溫有可能引起全身各器官系統(tǒng)的并發(fā)癥，因此應(yīng)用亞低溫治療期間，應(yīng)嚴格把握亞低溫治療的適應(yīng)證，預(yù)防并發(fā)癥。由于亞低溫簡便、易于推廣，并且在腦損傷相關(guān)領(lǐng)域治療效果突出，因而有必要在出血性腦卒中領(lǐng)域投入更多的研究以更好地運用這項技術(shù)，從而造?；颊?。

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（收稿日期：2018-07-30? 本文編輯：任秀蘭）