腎癌治療 異軍突起

□申文江

最近10年來，免疫治療、放射治療與消融治療飛速進(jìn)步并介入到腎癌治療中，使腎癌的綜合治療效果明顯進(jìn)步。

靶向藥物治療腎癌，不甚理想

早在2005年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)索拉非尼用于腎細(xì)胞癌有轉(zhuǎn)移的病人。作為一線治療用藥，這種藥可延長中位無疾病進(jìn)展生存時間3個月，中位全組生存期3～4個月。索拉非尼在中國的試驗，結(jié)果有效率只有21%，中位無疾病進(jìn)展41周。這個藥價格昂貴，因此，美國的癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南2018年不再推薦索拉非尼作為轉(zhuǎn)移腎癌的一線治療。

1.舒尼替尼是口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，舒尼替尼療效較好，在中國對有轉(zhuǎn)移的腎癌中位無疾病進(jìn)展14.2個月，生存期30.7個月。美國和歐洲都推薦舒尼替尼可用于一線治療用藥，也可在其他靶向藥耐藥后換用舒尼替尼作為二線用藥。

2.帕唑帕尼在臨床試驗中，又優(yōu)于舒尼替尼，有效率達(dá)31%，生存期28.3個月。歐美推薦帕唑帕尼可以作為轉(zhuǎn)移性腎癌一線用藥。

3.阿昔替尼是2015年進(jìn)入中國市場的靶向藥，療效僅能和索拉非尼相比，療效稍優(yōu)于索拉非尼。美國推薦阿昔替尼可以作為一、二線用藥，歐洲認(rèn)為這個藥只能用于二線。

4.卡博替尼的表現(xiàn)與阿昔替尼近似，所以美國推薦作為一、二線用藥，歐洲還是推薦二線用藥。

5.替西羅莫司是靜脈用藥的雷帕霉素前體，用于一線治療可以延長生存時間?？捎糜诟呶Ｓ修D(zhuǎn)移腎癌的一線治療。

6.依維莫司是療效不理想的推薦二線用藥。它也可以和另一靶向藥樂伐替尼聯(lián)合用于二線治療。

30%的腎癌患者在就診時就已經(jīng)有轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，5年生存率不到10%。多靶點(diǎn)的靶向藥物盡管種類繁多，但都不盡人意，臨床上沒有特別令人滿意的效果。很多臨床試驗最終均以折戟沉沙告終。

免疫治療，雨后天晴

腎癌是目前免疫治療的理想病種。文獻(xiàn)討論腎癌和惡性黑色素瘤都是免疫治療獲得相當(dāng)好的療效的惡性腫瘤。

腎癌具有免疫原性，“上帝”終于給腎癌治療打開了一扇“窗”。參與腎癌治療的相關(guān)免疫受體包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4），活化T細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡蛋白-1（PD-1）以及在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)PD-L1和PD-L2受體細(xì)胞以及人類白細(xì)胞抗原-G（HLA-G）。

1.CTLA-4抑制劑，也叫CD-125，它的作用是調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活程度，阻斷CTLA-4的信號通路，可以使輔助T淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞廣泛增殖、活化，能使病人免疫監(jiān)視機(jī)制恢復(fù)復(fù)活，進(jìn)行抗腫瘤效應(yīng)。目前使用最廣泛的也是上市最早的CTLA-4是伊匹單抗（Ipilimumab）和替西利姆單抗（tremelimumab）。伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌緩解率12.5%，緩解時間7～21個月。但有33%的病人用免疫治療后出現(xiàn)3級或4級毒性。

2.PD-1和PD-L1抑制劑。應(yīng)該承認(rèn)，這一組是免疫治療的陰陽兩面，很像一枚硬幣，正反面就組成了一對圖像，同時也有相同的作用。PD-1可激活T淋巴細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的免疫功能，但如果和癌細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合，就會被PD-L1阻止了激活免疫功能的作用，從而使得癌細(xì)胞會失去免疫殺傷的管制與監(jiān)控，任意增生、繁殖、轉(zhuǎn)移，破壞病人身體組織結(jié)構(gòu)和功能。如果給病人用了免疫治療藥物，包括阻止PD-1和PD-L1結(jié)合的各種藥，就會讓T淋巴細(xì)胞受到激活，殺傷癌細(xì)胞。

PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab）臨床試用療效較好，中位生存期25個月，毒性較低。另一PD-1抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab），24周無進(jìn)展生存率51%，與其他免疫治療藥或抗血管新生藥物合用更好。

如果檢測PD-L1為陽性，使用免疫治療的客觀緩解率可達(dá)36%，而表達(dá)陰性時用藥的療效為0。

此外，還有許多免疫治療藥物還在臨床試驗中，可以根據(jù)病人的基因檢測結(jié)果，在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。

近來，國外關(guān)于腎癌免疫治療又傳來好消息，免疫治療藥物如果聯(lián)合靶向藥物或免疫治療藥物雙藥同時使用，可能明顯提高療效。幾組用于腎癌一線治療的聯(lián)合用藥臨床試驗報告顯示聯(lián)合用藥可使很多晚期腎癌病人獲得較長生存期。通過臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，或許用兩個同類的免疫藥物，如同“近親聯(lián)姻”，不見得有很突出療效，因此在臨床上試用其他組合用藥方式——免疫藥物聯(lián)合老牌的重磅癌殺手藥物（如培美曲塞、卡鉑）以及抗血管生成藥（如阿瓦斯?。┒伎稍谂R床試驗中發(fā)揮作用。手術(shù)或放療后用免疫治療，可能會起到錦上添花的作用。

放療發(fā)揮重大作用

放射治療已經(jīng)進(jìn)入圖像指引（IGRT）下的精準(zhǔn)放療時代。

腎癌≤4cm，在腎的外周，不侵犯腎盂，可以用精準(zhǔn)的立體定向放射外科，不動任何手術(shù)就可以根治腫瘤。一般用3～5次放療，用光子（X線）或質(zhì)子射線，不會損傷周圍正常組織。腫瘤局部照射致死性放射劑量，安全而且有效。

對于∨4cm的腎癌，或有附近組織侵犯，或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或有血管內(nèi)癌栓，難以手術(shù)治療時，也可用這種立體定向放射外科（SBRT），或稱立體定向放射消融（SABR）治療。用這種治療已經(jīng)是世界上常用技術(shù)，單次大劑量放療也會激活病人的免疫功能。很多文獻(xiàn)報告局部控制率43%～100%，80%的病人得到90%～100%的局部控制率，5年全組生存率35%～74%。

腎癌根治切除術(shù)后，仍需視手術(shù)情況、病情給予術(shù)后輔助放射治療，目的是消滅手術(shù)殘存在腫瘤附近的癌細(xì)胞或潛在的亞臨床（肉眼看不到的）癌細(xì)胞，以及潛在的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或手術(shù)沒有清掃干凈的淋巴結(jié)。文獻(xiàn)統(tǒng)計幾十位專家發(fā)表的論文，發(fā)現(xiàn)腎癌術(shù)后放療組比未做術(shù)后放療組生存率高，可見術(shù)后放療的好處。手術(shù)后腫瘤大小為T2但分化不好、病理腫瘤大小是T3以上或淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，都是必須做術(shù)后放療的病人。

腎癌很容易出現(xiàn)肺、肝、骨、腦轉(zhuǎn)移。如果轉(zhuǎn)移病灶在3個以下，手術(shù)效果不如放療。放療采用SBRT或SABR加免疫治療，病人可獲得長期生存。

熱消融治療需重新定位

熱消融治療包括射頻、微波、氬氦刀、高強(qiáng)聚焦超聲和激光。這些治療新技術(shù)是微創(chuàng)或無創(chuàng)的高技術(shù)治療手段，可使腎癌病灶局部達(dá)到60℃～90℃的高溫，癌細(xì)胞直接發(fā)生壞死，并且可以產(chǎn)生免疫效應(yīng)。

不同的熱消融治療有各自的適應(yīng)證，治療過程有不同技術(shù)特點(diǎn)，也會有不同的副作用，但都是安全有效的治療方法。

至于采用哪種治療方法更合適，請各位病友與臨床專家商談，或舉行多學(xué)科會診（MDT）決定最佳治療方案。