胃癌新輔助化療的研究進(jìn)展及思考

張煜，馬力文

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100191

胃癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1-2]，而中國(guó)是胃癌的高發(fā)國(guó)家，2015年，中國(guó)胃癌的發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[3]，嚴(yán)重威脅中國(guó)居民的健康與生命。目前，胃癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療和靶向藥物治療。早期胃癌的治療方法主要以手術(shù)治療為主，局部進(jìn)展期胃癌的治療方法主要以手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期治療為主，晚期胃癌的治療方法主要以姑息性化療和靶向藥物治療為主。目前，胃癌的總體治療效果仍不理想，預(yù)后仍較差，為降低胃癌患者術(shù)后的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，近年來(lái)，關(guān)于新輔助化療治療胃癌的研究越來(lái)越多。本文主要綜述了胃癌新輔助化療的研究進(jìn)展，并提出了對(duì)胃癌新輔助化療的思考。

1 胃癌新輔助化療的狀況

1.1 西方國(guó)家胃癌新輔助化療的理念

在歐洲，胃癌新輔助化療已成為治療胃癌的主流方法之一。2018年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[4]推薦，T2期及以上的胃癌均推薦進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，主要基于以下的3個(gè)臨床試驗(yàn)。2006年的MAGIC試驗(yàn)共入組了503例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，其中，250例患者接受手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（ECF）化療方案（圍手術(shù)期化療組），253例患者接受手術(shù)治療（單純手術(shù)組）。結(jié)果顯示，術(shù)后，圍手術(shù)期化療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為45.7%，單純手術(shù)組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為45.3%，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組分別僅有69.3%和66.4%的患者完成了根治性切除術(shù)，圍手術(shù)期化療組行姑息性手術(shù)患者44例，單純手術(shù)組行姑息性手術(shù)患者70例，提示外科手術(shù)水平欠佳。另外，圍手術(shù)期化療組患者的5年生存率明顯高于單純手術(shù)組（36%vs23%，P＜0.01），總生存期（overallsurvival，OS）明顯延長(zhǎng)（HR=0.75，P＜0.01），提示手術(shù)聯(lián)合ECF化療方案可明顯改善胃癌患者的預(yù)后[5]。法國(guó)癌癥中心聯(lián)盟肉瘤學(xué)組（Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer，F(xiàn)NCLCC）/法國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤學(xué)聯(lián)盟（the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive，F(xiàn)FCD）開(kāi)展的多中心Ⅲ期試驗(yàn)共入組了224例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，111例患者僅接受手術(shù)治療（單純手術(shù)組），113例患者接受5-氟尿嘧啶+順鉑（FP）方案治療（圍手術(shù)期化療組），具體FP方案：順鉑100mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶800mg/m2，持續(xù)靜脈輸注，第1～5天，28天為一個(gè)治療周期，治療3～4個(gè)周期后進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果顯示，術(shù)后，圍手術(shù)期化療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為25.7%，單純手術(shù)組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為19.1%，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；圍手術(shù)期化療組患者的根治性切除率為84%，高于單純手術(shù)組患者的74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。另外，圍手術(shù)期化療組患者的5年生存率為38%，高于單純手術(shù)組的24%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.69，95%CI：0.50～0.95，P=0.02）；圍手術(shù)期化療組患者的5年無(wú)病生存率為34%，高于單純手術(shù)組的19%（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.003），表明對(duì)胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，圍手術(shù)期5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療可明顯提高其手術(shù)切除率、無(wú)病生存率和總生存率[6]。德國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)可切除的胃癌以及胃食管交界部腺癌患者實(shí)施新型的新輔助化療方案，即多西紫杉醇+奧沙利鉑+氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（FLOT）方案，將716例臨床分期≥cT2期和（或）淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者隨機(jī)分為FLOT組（n=356）（多西紫杉醇50mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣 200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，靜脈滴注，第1天）和ECF/表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）組（n=360）（表柔比星50mg/m2，靜脈注射，第1天；順鉑60mg/m2，靜脈注射，第1天；5-氟尿嘧啶200mg/m2持續(xù)靜脈輸注或口服卡培他濱1250mg/m2，第1～21天）。結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT組患者的中位OS為50個(gè)月，長(zhǎng)于ECF/ECX組患者的35個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.77，P=0.012）；FLOT組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為30個(gè)月，ECF/ECX組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為18個(gè)月（HR=0.72，P=0.004）；FLOT組患者的3年生存率為57%，ECF/ECX組患者的3年生存率為48%。在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，F(xiàn)LOT組患者的3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例較高，而ECF/ECX組患者3～4級(jí)惡心嘔吐的比例較高[7]。

值得注意的是，上述Ⅲ期臨床試驗(yàn)的手術(shù)方式多為D0或D1切除術(shù)，手術(shù)根治程度差于東亞地區(qū)（中國(guó)、韓國(guó)和日本等）。上述多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，歐洲地區(qū)的胃癌和胃食管交界部腺癌患者采用的新輔助化療方案多是以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案，可明顯降低患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，改善生存情況，目前，以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的FLOT方案可能是治療胃癌和胃食管交界部腺癌患者的最優(yōu)選擇。通過(guò)上述研究發(fā)現(xiàn)，歐洲地區(qū)的新輔助化療方案能夠使患者顯著獲益，推測(cè)其原因可能包括以下幾個(gè)方面：①僅對(duì)新輔助化療與單純手術(shù)的效果進(jìn)行了對(duì)比，未對(duì)新輔助化療、單純手術(shù)和術(shù)后輔助化療的效果進(jìn)行對(duì)比；②歐洲地區(qū)的胃癌手術(shù)根治程度較差[5]，D2手術(shù)方式所占比例不超過(guò)50%，意味著清掃的淋巴結(jié)范圍不夠，接受新輔助化療很可能更能夠獲益；③采用的新輔助化療方案多為三藥聯(lián)合化療方案，即使是FNCLCC/FFCD開(kāi)展的研究中采用雙藥聯(lián)合化療方案，但順鉑的劑量高達(dá)100mg/m2，劑量強(qiáng)度較高[5]，意味著術(shù)前高劑量強(qiáng)度的化療可能能夠使患者的生存獲益。

1.2 東亞地區(qū)胃癌新輔助化療的理念

在東亞地區(qū)，依據(jù)以下研究結(jié)果采用的手術(shù)+術(shù)后輔助化療是胃癌最常見(jiàn)的治療模式，而非新輔助化療。日本的一項(xiàng)關(guān)于輔助化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ACTS-GC）共納入了1000例行D2胃癌切除術(shù)的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，其中，替吉奧（S-1）組（D2淋巴結(jié)切除術(shù)后采用持續(xù)1年的S-1輔助化療）和單純手術(shù)組胃癌患者的5年總生存率分別為71.7%和61.1%（HR=0.669，95%CI：0.540～0.828），5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為65.4%和53.1%（HR=0.653，95%CI：0.537～0.793），S-1輔助化療明顯改善了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的生存情況[8]。CLASSIC是一項(xiàng)在35家癌癥中心、醫(yī)療中心和醫(yī)院進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，共納入了1035例Ⅱ～ⅢB期行D2胃切除術(shù)的胃癌患者，520例患者術(shù)后接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）方案進(jìn)行輔助化療，515例患者僅接受單純手術(shù)，未接受術(shù)后輔助化療，結(jié)果顯示，術(shù)后接受XELOX輔助化療方案患者的5年生存率為78%，明顯高于僅接受單純手術(shù)患者的69%（HR=0.66，95%CI：0.51～0.85，P=0.0015），提示對(duì)于行 D2胃切除術(shù)的Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，術(shù)后應(yīng)考慮XELOX輔助化療[9]。早在2000年，針對(duì)胃癌的新輔助化療已經(jīng)在日本開(kāi)展，目前已經(jīng)完成了多項(xiàng)臨床研究，絕大多數(shù)為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用的化療方案通常是以S-1為主的化療方案，由于單藥化療的效果不佳，因此，臨床多采用雙藥聯(lián)合化療方案，以及多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和S-1的三藥聯(lián)合化療的新輔助化療方案。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)新輔助化療能夠使腫瘤縮小，降低腫瘤分期，提高進(jìn)展期胃癌患者的有效率，且患者耐受性和依從性良好，預(yù)后得到改善。Satoh等[10]回顧性分析了經(jīng)S-1聯(lián)合順式二胺氯鉑（cis-diamm inedichloroplatinum，CDDP）新輔助化療方案進(jìn)行治療的45例晚期胃癌患者的臨床資料，其中，僅1例患者在化療期間出現(xiàn)進(jìn)展，最終切除率為80%（36/45），降期率為55.6%（20/36），中位OS為1.82年；患者的耐受性較好，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為2.2%，無(wú)化療相關(guān)死亡，表明應(yīng)用S-1聯(lián)合CDDP新輔助化療方案治療晚期胃癌是一種安全且可行性高的方法。此外，JCOG0405、JCOG 0002、JCOG0210和JACCRO GC-01等多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)均得到了類似的結(jié)論[11-14]，但是，對(duì)于術(shù)后行新輔助化療是否較術(shù)后輔助化療具有生存優(yōu)勢(shì)目前仍未明確證實(shí)。

日本的一項(xiàng)關(guān)于胃癌新輔助化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（JCOG001）也得到了陰性結(jié)果，其采用伊立替康（irinotecan，CPT-11）聯(lián)合順鉑作為新輔助化療方案治療局部進(jìn)展期胃癌伴廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，患者的中位OS僅為14.6個(gè)月，3年生存率為27%，當(dāng)納入55例患者時(shí)，該研究因3例患者出現(xiàn)了治療相關(guān)性死亡（死亡率超過(guò)5%）而終止。提示CPT-11不適合作為胃癌的新輔助化療藥物，不正確的新輔助化療方案會(huì)縮短患者的生存期[15]。日本的一項(xiàng)隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（JCOG0501）將300例胃癌患者隨機(jī)分為了術(shù)前順鉑聯(lián)合替吉奧（SP）新輔助化療序貫手術(shù)及S-1輔助化療組和胃切除術(shù)序貫S-1輔助化療組，結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療未明顯增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率；兩組患者的3年總生存率分別為62.4%和60.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.916，P=0.284）[16]，提示SP新輔助化療方案可以在不增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的前提下安全進(jìn)行。因此，目前，在日本，并未證實(shí)新輔助化療方案優(yōu)于傳統(tǒng)的手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案，推薦力度并不強(qiáng)，僅有對(duì)T4期或者N3期的胃癌患者可行新輔助化療的建議，認(rèn)為可減少手術(shù)難度，提高手術(shù)根治率。

1.3 疑問(wèn)與分析

依據(jù)上述關(guān)于歐洲與日本研究的結(jié)果可以看出，歐洲與日本對(duì)于采用新輔助化療方案治療胃癌的理念存在差異。歐洲的研究結(jié)果證實(shí)新輔助化療能夠使胃癌患者明顯獲益，并寫入NCCN指南，而日本的研究卻得到了陰性結(jié)論，其原因可能是多方面的。以下為目前較為明確的3個(gè)原因：①手術(shù)根治程度越低，術(shù)后存在R1、R2殘留的比例越高，總體預(yù)后越差；②手術(shù)根治程度與手術(shù)方式及手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平有關(guān)；③新輔助化療能夠提高胃癌患者的根治性手術(shù)切除率。初步推測(cè)日本研究的陰性結(jié)果很有可能源自于手術(shù)的技巧和根治程度，手術(shù)技術(shù)越好，新輔助化療的獲益可能就越小，而歐洲正是因?yàn)槭中g(shù)醫(yī)師的手術(shù)能力相對(duì)較低，導(dǎo)致新輔助化療可以彌補(bǔ)手術(shù)的不足，從而帶來(lái)明顯的臨床獲益。另外，在歐洲的研究中，采用的新輔助化療方案通常是三藥聯(lián)合化療方案，說(shuō)明三藥聯(lián)合新輔助化療更可能使患者獲益。

上述研究提示了新輔助化療能否有效的兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：①合適的新輔助化療方案。三藥聯(lián)合化療方案的治療效果很可能優(yōu)于雙藥聯(lián)合化療方案；②手術(shù)水平。外科手術(shù)醫(yī)師的手術(shù)水平越不足，胃癌越不容易切除，越應(yīng)該應(yīng)用新輔助化療。因此，判斷新輔助化療是否應(yīng)該實(shí)施，應(yīng)考慮外科手術(shù)醫(yī)師的手術(shù)水平、胃癌的切除難易程度和胃癌患者的體力狀況，患者的體力狀況越好，越能夠耐受三藥聯(lián)合化療方案的治療，新輔助化療的獲益程度可能越高。

2 胃癌的治療進(jìn)展

2.1 HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療

一項(xiàng)針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermalgrow th factor receptor2，HER2）陽(yáng)性晚期胃腺癌及胃食管交界部腺癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/卡培他濱的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗能夠使胃癌患者的化療有效率從34.5%提高至47.3%，中位OS從11.1個(gè)月延長(zhǎng)至13.5個(gè)月，且聯(lián)合使用曲妥珠單抗的安全性良好[17]。隨后的多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，采用曲妥珠單抗聯(lián)合SP方案或XELOX方案治療后，晚期胃癌患者的有效率為55%～68%，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7.4～9.8個(gè)月，總生存時(shí)間為14.6～21.0個(gè)月，患者的臨床療效較好，生存情況較優(yōu)[18-19]。M itsui等[20]采用多西他賽+順鉑+S-1（DCS）聯(lián)合曲妥珠單抗方案治療HER2陽(yáng)性初始不可切除的16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者，結(jié)果顯示，患者的總有效率為93.8%（15/16），可測(cè)量病灶的總有效率為100%（15/15），手術(shù)轉(zhuǎn)化率為56.3%。上述證據(jù)足以證實(shí)曲妥珠單抗應(yīng)用于HER2陽(yáng)性胃癌的新輔助化療中能夠取得更好的療效。

2.2 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌的新輔助及輔助化療

Smyth等[21]探討了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（m icrosatellite instability-high，MSI-H）對(duì)可進(jìn)行手術(shù)的303例胃癌患者生存情況的影響，其中，微衛(wèi)星穩(wěn)定（m icrosatellite stability，MSS）或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（m icrosatellite instability-low，MSI-L）患者 283例，MSI-H患者20例；結(jié)果顯示，20例MSI-H患者均接受了術(shù)前新輔助化療，術(shù)后病理檢測(cè)均未出現(xiàn)良好的病理緩解；在單純手術(shù)組中，MSI-H胃癌患者的生存期（中位OS未達(dá)到）明顯優(yōu)于MSS或MSI-L患者（中位OS為20.3個(gè)月），然而在新輔助化療組中，MSI-H患者的中位OS僅為9.6個(gè)月，短于MSS或MSI-L患者的22.5個(gè)月，提示MSI-H是一個(gè)療效和預(yù)后預(yù)測(cè)因子，若MSI-H的胃癌患者接受術(shù)前新輔助化療，其預(yù)后更差，生存期更短。Choi等[22]探討了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在胃癌中的臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSI-H胃癌患者采用XELOX方案化療后無(wú)明顯的生存獲益。上述數(shù)據(jù)提示MSI-H的胃癌患者對(duì)化療相對(duì)不敏感，甚至可能會(huì)縮短患者的生存期，強(qiáng)烈不建議進(jìn)行新輔助化療，而最合適的治療方式尚未明確。

3 關(guān)于胃癌新輔助化療的思考

胃癌患者新輔助化療時(shí)機(jī)選擇以及如何有效地制訂有針對(duì)性的化療方案是目前的研究重點(diǎn)。綜合以上研究的數(shù)據(jù)可以看出，新輔助化療是否實(shí)施應(yīng)充分考慮胃癌患者的體力狀況、手術(shù)的難易程度、外科醫(yī)師的手術(shù)水平、HER2的表達(dá)情況及微衛(wèi)星不穩(wěn)定等各種因素。對(duì)于MSI-H的胃癌患者，因?yàn)樾螺o助化療很難有效，不建議行新輔助化療，因此建議直接行外科手術(shù)。對(duì)于MSS和MSI-L的胃癌患者是否行新輔助化療，可分為以下兩種情況：①在能夠完成高水平D2胃癌根治手術(shù)的醫(yī)院，可以不考慮行新輔助化療，除非是T4期或N3期患者，當(dāng)手術(shù)醫(yī)師對(duì)于R0手術(shù)無(wú)很大把握時(shí)，可以進(jìn)行新輔助化療以降低腫瘤分期；②在手術(shù)根治水平相對(duì)較低的醫(yī)院，只要是T2期及以上的胃癌患者，均應(yīng)考慮行新輔助化療，胃癌分期越晚，越建議行新輔助化療。

新輔助化療方案：因三藥聯(lián)合應(yīng)用的新輔助化療方案具有較高的臨床有效率，患者在胃癌新輔助化療中獲益的可能性更大，因此，應(yīng)首選三藥聯(lián)合化療方案，如DCS方案或FLOT方案，尤其是對(duì)于年齡在70歲以下且一般狀況較好的胃癌患者，也可考慮奧沙利鉑+替吉奧（SOX）、SP或多西紫杉醇+替吉奧（DS）等雙藥聯(lián)合化療方案，強(qiáng)烈不建議采用單藥進(jìn)行化療以及以伊立替康為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療。新輔助化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌患者，可以明顯增加治療有效率。

4 小結(jié)

綜上所述，依據(jù)外科醫(yī)師手術(shù)水平的不同，患者從新輔助化療中獲益程度不同，對(duì)于可耐受化療的胃癌患者，更推薦治療效果較好的三藥聯(lián)合使用的新輔助化療方案。對(duì)于MSI-H的胃癌患者，不建議行新輔助化療。對(duì)于HER2陽(yáng)性的胃癌患者，推薦采用雙藥或三藥化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療。目前，中國(guó)胃癌的手術(shù)水平仍與日本存在差異，患者的預(yù)后也相對(duì)較差，提示胃癌的新輔助化療應(yīng)該在國(guó)內(nèi)得到更廣泛、更好地應(yīng)用。隨著程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑的研制成功以及在胃癌中的使用，采用化療聯(lián)合PD-1及PD-L1抑制劑的輔助治療策略也展現(xiàn)出較好的前景，目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，最終結(jié)果值得期待。