新疆地產(chǎn)植物恰瑪古活性成分及抗腫瘤機制的研究進展△

劉展，盛朋飛

新疆醫(yī)科大學厚博學院（克拉瑪依校區(qū)），新疆 克拉瑪依 834000

新疆地產(chǎn)植物恰瑪古屬十字花科蕓苔屬蕪菁種兩年生草本植物，是新疆維吾爾族居民常用的藥食兩用之品，其種子和根莖均可入藥，應用十分廣泛。恰瑪古的主產(chǎn)地位于中國新疆天山西南地區(qū)、塔里木盆地以西地區(qū)，其中，阿克蘇地區(qū)柯坪縣是恰瑪古的主要作物生產(chǎn)地，并獲得了中國國家地理標志認證[1]。恰瑪古具有開胃消食、下氣寬中、止咳化痰、利濕解毒等功效，亦具有抗衰老、抗輻射等藥理活性?，F(xiàn)代藥理學研究證實，其種子和根莖內(nèi)含有大量的硫代葡萄糖苷，其會在胃蛋白酶和腸道中相關細菌的催化作用下發(fā)生降解并產(chǎn)生多種降解產(chǎn)物，在腫瘤防治方面具有積極意義[2]。本文對近年來新疆地產(chǎn)植物恰瑪古的活性成分及食用、藥用價值進行介紹，并對其在抗腫瘤作用機制方面的研究進展進行文獻總結，以期為臨床抗腫瘤治療提供理論參考。

1 恰瑪古的形態(tài)、名稱及來源

恰瑪古是新疆傳統(tǒng)的地道藥材，在中國，其具有2000多年的種植歷史和食用歷史。古代文獻對恰瑪古的形態(tài)有詳細記載。恰瑪古的外形在《大醫(yī)典》中有詳細描述：莖直立，上部有分枝。葉羽狀深裂長，光滑，塊根肉質(zhì)，有許多須根，形似蘿卜，外表白色。有豌豆樣長角果，圓柱形，種子眾多，黑色，仁白色。古代文獻稱之為蕪菁或蔓菁，詩經(jīng)中將其稱之為“葑”；《尚書》中將其稱之為“菁”；東漢服虔著《通俗文》將其稱之為“蕓苔”；明代醫(yī)學家李時珍在《本草綱目》中曾云“今燕京人以瓶腌藏，謂之‘閉甕菜’?！?；唐代《新修本草》將其命名為“蕪菁”；著名詞人陸游在《贈僧》中提到“安得北窗風雪夜，地爐相對煮蕪菁？”；康熙年間的《廣群芳譜》中也有相關記載。在醫(yī)學治療的應用方面，古代《肘后方》中提到，將恰瑪古搗碎，適用于卒腫毒起急痛和犬咬傷瘡。《千金方》中提到“和鹽搗敷一切熱腫毒，研末酒后服以辟酒氣”；《本草綱目》中對于其功效有更加詳細的描述，“辛、苦、平，無毒，可升可降，能汗能吐能下，能利小便，又能明目解毒，其功甚偉”。因此，在中國，恰瑪古的藥用價值也具有悠久的歷史，且藥效確切。

2 恰瑪古的生物活性物質(zhì)

恰瑪古的生物活性物質(zhì)主要包括多糖類、黃酮類和硫代葡萄糖苷類等活性有機物質(zhì)。不同的提純方式會產(chǎn)生不同的多糖類物質(zhì)。近年來，多項研究在恰瑪古的分離實驗中獲得了甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖、半乳糖醛酸等多糖類物質(zhì)[3-5]。目前，恰瑪古中分離并鑒定出的黃酮類物質(zhì)主要以槲皮素、異鼠李素、山柰酚的糖苷為主。Kim等[6]對近10種不同品種的恰瑪古進行生物化學分析，發(fā)現(xiàn)其均富含硫代葡萄糖苷類物質(zhì)。另外，恰瑪古中的多糖類物質(zhì)對人體具有較好的抗疲勞作用，并可降低血清尿素氮水平。蔡嘯鏑和劉躍峰[7]對小鼠喂養(yǎng)恰瑪古提取物，結果顯示，小鼠的負重游泳時間明顯延長，血清尿素氮含量明顯減少。楊保求等[8]進行的動物實驗結果證實，恰瑪古中皂苷的濃度與機體自由基的清除率呈線性相關，且恰瑪古中的皂苷具有抗氧化作用。李雅雙等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當恰瑪古中多糖的含量為1.75～3.00mg/m l時，自由基清除率為77%～81%，且多糖的濃度越高，其清除自由基的能力越強。恰瑪古中的黃酮類物質(zhì)和硫代葡萄糖苷類物質(zhì)分別具有明顯的抗氧化和抗腫瘤作用，因此，恰瑪古具有良好的藥學價值。

3 恰瑪古的抗腫瘤作用

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，機體病灶部位的炎性反應和氧化反應是腫瘤的重要病理基礎，因此，在治療腫瘤的過程中，減輕患者局部的炎性反應和氧化反應，對于腫瘤的治療具有積極意義。恰瑪古對于異常黏液質(zhì)型疾病具有良好的治療效果，其通過減少患者機體的炎性反應，抑制體內(nèi)細菌、真菌等微生物的增殖，從而保護機體自身組織的完整性和安全性。Shin等[10]等研究發(fā)現(xiàn)，恰瑪古通過干擾IκB激酶β誘導的核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）在轉錄水平上的表達，明顯降低了注射脂多糖小鼠的血清一氧化氮（nitric oxide，NO）和炎性細胞因子水平以及小鼠的死亡率。Hara等[11]收集大鼠永生化小膠質(zhì)細胞系HAPI，對恰瑪古的抗炎作用進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，恰瑪古中的 4'-O-β-D-葡萄糖基-3'，4-二甲氧基查爾酮（A2）對脂多糖誘導的誘導型iNOS的表達和NO的產(chǎn)生均具有明顯的抑制作用。同時，該研究還分析了恰瑪古查爾酮類衍生物的結構與活性的關系，結果表明，在B環(huán)中無官能團的4'-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3'-甲氧基查爾酮（A11）對脂多糖誘導的NO的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用，且效果優(yōu)于A2。唐賢斌[12]對哮喘模型大鼠進行不同劑量的恰瑪古灌胃治療，通過檢測哮喘模型大鼠支氣管肺泡灌洗液中的炎性細胞數(shù)目及血清炎性因子水平，分析恰瑪古多糖對哮喘大鼠炎性反應的影響，結果顯示，恰瑪古多糖大劑量組（5mg/kg）和恰瑪古多糖小劑量組（2.5mg/kg）哮喘大鼠支氣管肺泡灌洗液中的細胞總數(shù)、嗜酸性粒細胞比例和淋巴細胞比例均明顯低于模型對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），初步得出結論：恰瑪古中的多糖類物質(zhì)可以有效抑制哮喘大鼠體內(nèi)的細菌、真菌等微生物的產(chǎn)生，從而抑制哮喘大鼠體內(nèi)各類炎性因子的分泌，降低血液炎性因子水平，提高其免疫功能，能夠明顯改善哮喘大鼠的哮喘癥狀。以上研究均證實，恰瑪古具有良好的抗炎作用，恰瑪古提純物質(zhì)的間接用藥和日常生活中的食療，對于減輕炎性反應、改善免疫功能、提高康復效果均具有積極的作用。

恰瑪古提純物中的乙醇、多糖類物質(zhì)均具有良好的抗氧化作用。張發(fā)斌等[13]分析了恰瑪古中蕪菁正丁醇提取物對2型糖尿病小鼠的治療效果，結果顯示，蕪菁正丁醇能夠改善糖尿病小鼠對葡萄糖和胰島素的耐受性，降低糖尿病小鼠糖化血紅蛋白、血漿胰島素、C肽和胰高血糖素水平，并可逆轉肝葡萄糖激酶的活性，提高胰島素/胰高血糖素比值和肝糖原含量，降低肝臟脂肪酸合成酶的活性，減少肝細胞中脂滴的積聚，減輕脂肪組織重量，縮小脂肪細胞體積；另外，其具有抗氧化作用，對于糖尿病小鼠的治療具有積極意義。張謙筱等[14]研究發(fā)現(xiàn)，恰瑪古多糖對DPPH自由基和羥基自由基均有較強的清除能力，且清除率對恰瑪古多糖具有一定的劑量依賴性，另外，其具有抗氧化活性，低濃度的恰瑪古多糖就能達到較好的抗氧化效果，且具有一定的劑量相關性。分析其原因：恰瑪古中含有大量的多糖類物質(zhì)，多糖類物質(zhì)一旦進入患者體內(nèi)，與抗體結合后產(chǎn)生一種具有免疫活性的細胞因子，在這些細胞因子的綜合作用下，促進淋巴細胞活化因子的產(chǎn)生，釋放各種輔助性T細胞因子，激活宿主腹腔巨噬細胞，提高其吞噬功能，恢復或激活輔助性T細胞的功能，提高抗氧化能力及機體免疫功能。

石奇珍等[15]分析了恰瑪古塊根汁對60Co-γ射線輻射造成損傷的防護和修復效應，在對實驗小鼠進行射線輻射前連續(xù)使用恰瑪古塊根汁，實驗小鼠體重、免疫器官指數(shù)、血象、骨髓嗜多染紅細胞微核率均明顯高于未使用恰瑪古塊根汁的小鼠，分析認為，恰瑪古塊根汁中含量較高的烷化溶血磷脂可以直接作用于腫瘤細胞膜，對于腫瘤細胞具有較強的殺滅作用，可明顯提升小鼠的免疫功能，從而發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。雷君等[16]通過恰瑪古膠囊對采用5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康（FOLFIRI）方案化療所致遲發(fā)型腹瀉的大腸癌晚期患者進行干預，結果發(fā)現(xiàn)，化療后，大腸癌晚期患者大腸黏膜正常的免疫功能受到破壞，同時患者出現(xiàn)了腹瀉的不良反應，而恰瑪古膠囊可通過恢復患者大腸黏膜的免疫功能，抑制腸道腫瘤細胞的增殖，有效改善患者的腹瀉癥狀。節(jié)陽華等[17]分享了恰瑪古膠囊結合中醫(yī)辯證論治、貼敷和針灸治療濕熱型腫瘤相關腹瀉患者的臨床治療經(jīng)驗，提到腫瘤相關性腹瀉以脾虛濕盛為主，而恰瑪古膠囊具有健脾益腎和調(diào)節(jié)免疫功能的作用，其可通過直接抑制胃腸道腫瘤細胞的生長，恢復胃腸道腫瘤患者的胃腸道細菌比例，改善腹瀉癥狀，對于腫瘤相關性腹瀉具有明顯的防治功效。張濤等[18]通過對恰瑪古中的硫代葡萄糖苷等物質(zhì)進行有效提純后進行動物實驗，通過對小鼠S180和結腸癌CT-26實體瘤的實驗觀察，發(fā)現(xiàn)恰瑪古中的硫代葡萄糖苷能夠明顯抑制腫瘤細胞的增殖。另外，該實驗對接種S180腫瘤細胞的小鼠分別給予口服恰瑪古硫代葡萄糖苷提取物1000mg/kg和常規(guī)化療藥物卡培他濱180mg/kg，結果發(fā)現(xiàn)，小鼠的腫瘤抑制率分別為49.8%和56.3%，腫瘤抑制率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在對小鼠的移植性結腸癌CT-26實體瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠口服恰瑪古硫代葡萄糖苷提取物1000mg/kg時的腫瘤抑制率為34.8%，與單獨使用常規(guī)化療藥物卡培他濱180mg/kg時的腫瘤抑制率（77.0%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），雖然療效不及常規(guī)化療藥物，但是推測認為，在對腫瘤的治療過程中，及時使用恰瑪古硫代葡萄糖苷提取物，對常規(guī)化療藥物的使用量具有明顯的降低作用，患者因化療產(chǎn)生的不良反應也有可能減少，對于患者的免疫功能和康復均具有積極的作用。

4 恰瑪古的藥物作用機制

恰瑪古中含有大量的多糖類物質(zhì)，多糖類物質(zhì)主鏈的柔韌性以及分子大小均不同，這在一定程度上決定了其抗腫瘤作用的大小。多糖類物質(zhì)通過其特有的化學修飾和生物修飾，改變腫瘤細胞的細胞膜電位和細胞容積，破壞腫瘤細胞的細胞器和細胞核，對腫瘤細胞的增殖具有明顯的抑制作用，最終導致腫瘤細胞凋亡。多糖類物質(zhì)通過調(diào)節(jié)患者的免疫功能，抑制患者腫瘤細胞的增殖和超氧化物歧化酶的活性，激活機體巨噬細胞的吞噬功能，同時，通過進一步激活患者的免疫系統(tǒng)，進而促進干擾素的生成，誘導腫瘤壞死因子生成。黃酮類物質(zhì)通過與機體超氧陰離子發(fā)生反應，阻止體內(nèi)自由基的產(chǎn)生，通過與機體的金屬離子發(fā)生螯合反應，減少羥基自由基的生成，進而阻止機體的脂質(zhì)過氧化反應，阻止機體的脂質(zhì)氧化進程，進而達到抗氧化的目的，減少患者局部病灶部位的損傷。硫代葡萄糖苷類物質(zhì)本身并無抗腫瘤活性，但其降解產(chǎn)物可通過激活患者的混合功能氧化酶，減緩癌變進程。另外，硫代葡萄糖苷還可對與腫瘤細胞形成相關的酶類物質(zhì)進行有效降解，通過抑制人體或動物的PHASE1酶，促進腫瘤細胞的程序化死亡，阻止機體癌變系統(tǒng)的激活。

5 小結

恰瑪古中含有多種化學成分，其作為中國具有千年食用和藥用價值的傳統(tǒng)中藥，具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤等多種生物學活性，同時恰瑪古還可調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能，在臨床治療過程中，可利用恰瑪古間接產(chǎn)物的抗腫瘤協(xié)同作用，適當減少西藥的使用劑量和不良反應，提升患者的治療效果。