全身播散性偶發(fā)分枝桿菌病1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅麗莎，羅百靈，唐 薇，鄧雙林子， 胡新月，牛瑞超，胡成平，馮俊濤

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院呼吸內(nèi)科 國(guó)家呼吸疾病臨床學(xué)研究中心核心單位，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous Mycobacterium, NTM)在土壤、水、塵土等自然環(huán)境中廣泛存在，可導(dǎo)致肺部感染、淋巴結(jié)炎、皮膚和軟組織感染等。一般為單發(fā)，少數(shù)可以多發(fā)或多個(gè)系統(tǒng)被累及，凡全身有2處以上的病灶或血液中發(fā)現(xiàn)該菌者稱為播散性非結(jié)核分枝桿菌病(disseminated nontuberculous mycobacterial disease, DNTMD)[1]。DNTMD罕見，且根據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，DNTMD主要為機(jī)會(huì)感染，多見于有明顯免疫缺陷者，如艾滋病晚期、毛細(xì)胞性白血病、服用免疫抑制劑等患者，也有極少數(shù)健康人反復(fù)感染NTM，出現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)為主的癥狀[2]。根據(jù)Runyon分類法，偶發(fā)分枝桿菌屬于非結(jié)核分枝桿菌分類中的Ⅳ組，即快速生長(zhǎng)分枝桿菌，接種在培養(yǎng)基上3～5 d內(nèi)有肉眼可見的菌落，多數(shù)在1周內(nèi)即生長(zhǎng)旺盛。在一般情況下,此類細(xì)菌可從塵埃、土壤、水或正常人的唾液、痰中分離出來，其致病力弱,為條件致病菌，只有當(dāng)局部或全身抵抗力降低時(shí),存在于機(jī)體內(nèi)外的分枝桿菌才可繁殖致病。主要通過破損皮膚處或創(chuàng)口感染人體,經(jīng)過數(shù)周后形成局限性硬結(jié)、潰瘍、膿腫。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于播散性偶發(fā)分枝桿菌病的報(bào)道甚少[3-4]，而健康人患播散性偶發(fā)分枝桿菌病更是罕見。本文報(bào)道1例累及多系統(tǒng)的健康成年人播散性偶發(fā)分枝桿菌感染，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為治療及預(yù)后的評(píng)估提供參考。

1 病歷資料

患者女性，25歲，學(xué)生，因“反復(fù)頸部淋巴結(jié)大5個(gè)月，發(fā)熱4個(gè)月”于2017年11月23日入院。患者既往身體健康，于2017年6月20日無明顯誘因出現(xiàn)右頜下淋巴結(jié)大，約0.5 cm×0.5 cm大小，后逐漸變大約 1 cm×1 cm，無明顯壓痛。7月9日開始反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫升高時(shí)頸部淋巴結(jié)腫大明顯，出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)皮下結(jié)節(jié)伴踝關(guān)節(jié)腫痛，曾于外院行右頜下淋巴結(jié)活檢，考慮淋巴結(jié)慢性肉芽腫性炎，組織培養(yǎng)未見陽(yáng)性結(jié)果。肺部CT提示，右肺上葉尖段密度增高影，右肺門、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮肺結(jié)核。8月10日開始抗結(jié)核治療(異煙肼+利福平)，用藥后有惡心感及皮疹加重傾向，8月15日左右停用。停藥后仍有反復(fù)高熱，咳嗽、咳痰，就診于外院， CT仍提示多發(fā)淋巴結(jié)及肺部病變，淋巴結(jié)活檢示化膿性壞死性淋巴結(jié)炎，未見真菌，特殊染色PAS及D-PAS未見特殊病原菌。外周血馬爾尼菲藍(lán)狀菌載量分子檢測(cè) 6.17×103copies/mL，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑診“播散性馬爾尼菲青霉菌病”。11月6日開始使用兩性霉素B抗真菌治疔，后體溫逐漸正常，頸部淋巴結(jié)縮小, 11月20日開始口服伊曲康唑口服液抗真菌治療，發(fā)熱有緩解，但右頸部淋巴結(jié)大仍未緩解。

體格檢查：體溫 36.6℃，脈搏 105次/分，呼吸18次/分，血壓 111/78 mmHg。右頸部淋巴結(jié)可觸及多個(gè)淋巴結(jié)大，較大者1.5 cm×1 cm，有輕壓痛，質(zhì)地中等，與周圍組織無明顯黏連。雙側(cè)踝關(guān)節(jié)可見皮下結(jié)節(jié)，局部皮溫升高，紅腫疼痛，頭面部可見多數(shù)綠豆大小紅色丘疹、水腫性紅斑，軀干、四肢散在分布黃豆大小紅斑，部分呈靶形。

檢查結(jié)果：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù) 19.4×109/L，血紅蛋白 100 g/L，血小板計(jì)數(shù) 474×1012/L，中性粒細(xì)胞百分比 73.3%。C反應(yīng)蛋白(CRP) 27.82 mg/L，血沉(ESR) 78 mm/h。結(jié)核抗體IgG 陽(yáng)性，T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)：陰性；G試驗(yàn)：陰性，GM試驗(yàn)：0.568(陽(yáng)性>0.5)；免疫全套：補(bǔ)體C4 0.42 g/L，免疫球蛋白G 31.97 g/L。狼瘡全套、ASO、RF、ANA譜、血管炎三項(xiàng)、ANCA陰性。痰抗酸染色：陰性。淺表淋巴結(jié)彩超：右側(cè)頸部、腋窩、腹股溝區(qū)多發(fā)低回聲團(tuán)，左側(cè)腋窩、腹股溝區(qū)多發(fā)低回聲團(tuán)，考慮腫大淋巴結(jié)。CT:右肺門腫塊灶并縱隔、右肺門及右頸部多發(fā)淋巴結(jié)大(見圖1)。PET-CT：考慮右肺癌并右肺內(nèi)、右側(cè)肺門、縱隔、右側(cè)鎖骨上窩、右側(cè)頸部及肝門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(見圖2)。支氣管檢查提示呈現(xiàn)支氣管炎癥改變。EBUS-TBNA未見惡性細(xì)胞,抗酸染色陰性，PAS染色陰性。淋巴結(jié)活檢組織病理：淋巴結(jié)肉芽腫性炎，免疫組化提示CK(-)、CD68(+)，形態(tài)上考慮淋巴結(jié)結(jié)核病可能性大，抗酸染色未找到陽(yáng)性菌。皮膚活檢病理：皮膚淺深層血管周圍灶狀中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，皮下脂肪小葉間隔血管周圍中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，紅細(xì)胞外溢。PAS陰性，免疫組化：全T細(xì)胞(+)，全B細(xì)胞(-)。IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。

右肺多發(fā)葡萄糖代謝增高結(jié)節(jié)圖2 全身播散性偶發(fā)分枝桿菌病患者PET-CT影像圖Figure 2 PET-CT image of patients with systemic disseminated M. fortuitum disease

患者入院后血常規(guī)提示白細(xì)胞明顯增高，再次出現(xiàn)發(fā)熱、皮損，頸部淋巴結(jié)大加劇，予頭孢西丁+多西環(huán)素抗感染，效果不佳，2017年11月28日再次行淋巴結(jié)活檢，2017年12月6日培養(yǎng)結(jié)果：速生型結(jié)核分枝桿菌，暫未具體分型，改克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺抗感染，12月7日患者皮疹消退，12月9日培養(yǎng)結(jié)果示偶發(fā)型分枝桿菌，繼續(xù)原方案，2017年12月14開始體溫正常，病情穩(wěn)定。出院診斷：偶發(fā)型分枝桿菌感染(肺部、淋巴結(jié)、皮膚、關(guān)節(jié))。診斷依據(jù)：患者有肺部、淋巴結(jié)、皮膚、關(guān)節(jié)病變，淋巴結(jié)可見典型肉芽腫性病變，且組織培養(yǎng)為偶發(fā)型分枝桿菌陽(yáng)性，抗非結(jié)核分枝桿菌治療有效。

2018年3月11日胸部CT提示，右肺上葉軟組織密度灶較前明顯縮小，測(cè)量數(shù)值為2.8 cm×2.5 cm×5.7 cm(2018年2月1日病灶大小為3.4 cm×3.9 cm×8.2 cm)。ERS 14 mm/h，血小板327×1012/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.95×109/L，血紅蛋白 134 g/L。

2 討論

2.1 概述 近年來，NTM病的發(fā)病率及患病率在一些國(guó)家及地區(qū)呈增加趨勢(shì)[5]。我國(guó)歷次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，NTM分離率從1990年的4.9%升至2000年的11.1%，2010年為22.9%，反映出我國(guó)NTM呈上升態(tài)勢(shì)[6]。大多數(shù)DNTMD患者合并有基礎(chǔ)疾病，如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，服用免疫抑制劑等。引起播散性病變的主要菌種有鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合菌組、膿腫分枝桿菌、嗜血分枝桿菌等，次要菌種有偶發(fā)分枝桿菌、蟾分枝桿菌、龜分枝桿菌、海分枝桿菌等。DNTMD最常見的癥狀為不明原因、持續(xù)性或間歇性發(fā)熱，多有進(jìn)行性的體重減輕、夜間盜汗，胃腸道癥狀有輕度腹痛甚至持續(xù)性腹痛，不易緩解的腹瀉和消化不良等；不少患者可有腹部壓痛及肝脾大等體征，部分患者可有皮下多發(fā)性結(jié)節(jié)或膿腫。

2.2 發(fā)病機(jī)制 目前研究認(rèn)為，宿主的免疫缺陷是導(dǎo)致NTM發(fā)病的主要機(jī)制。CD4+T細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，通過分泌IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞殺滅NTM。HIV感染者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞減少，容易發(fā)生機(jī)會(huì)感染，可發(fā)展為DNTMD。而健康人發(fā)生DNTMD則與IFN-γ/IL-12合成及反應(yīng)通路中某些基因突變有關(guān)，其中GATA2的缺乏和IFN-γ自身抗體的存在導(dǎo)致機(jī)體IL-12、IFN-γ不足，是導(dǎo)致健康成人DNTMD發(fā)生的主要原因[2，7]。

2.3 病理變化 DNTMD可侵犯全身臟器，最常受累的器官是肝、淋巴結(jié)、肺、胃腸道，骨髓、心和腎也可累及。其中淋巴結(jié)病的病理早期以淋巴細(xì)胞、類上皮細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞為主的肉芽腫為特征，后期累及的淋巴結(jié)黏連成串、腫大、質(zhì)韌，可形成纖維化、鈣化，也可迅速干酪樣壞死及軟化、破潰形成慢性竇道。皮膚病變最易侵犯真皮和皮下脂肪組織，病變?cè)缙跒榧毙匝装Y反應(yīng)和滲出，病理改變包括滲出、增生和壞死性病變，隨后可見硬結(jié)、膿腫和竇道形成。新舊病灶常在同一病例交替存在，其主要病理表現(xiàn)為肉芽腫性病變和非特異性慢性化膿性炎癥。本例患者淋巴結(jié)活檢可見典型肉芽腫性炎癥，皮膚活檢以血管周圍中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，提示皮膚急性期炎癥反應(yīng)[8]。

2.4 診斷 DNTMD診斷主要參照2012年《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與處理指南》中的標(biāo)準(zhǔn)：具有相關(guān)的臨床癥狀，經(jīng)相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)有肺或肺外組織與器官病變，血培養(yǎng)NTM陽(yáng)性，和(或)骨髓、肝、胸腔內(nèi)或腹腔內(nèi)淋巴結(jié)穿刺物培養(yǎng)NTM陽(yáng)性。該例患者有肺部、淋巴結(jié)、皮膚、關(guān)節(jié)病變，淋巴結(jié)可見典型肉芽腫性病變，且組織培養(yǎng)為偶發(fā)型分枝桿菌，故診斷明確。

NTM肺病的肺部CT表現(xiàn)以實(shí)變、空洞、纖維索條影為最常見，而偶發(fā)分枝桿菌常出現(xiàn)以一側(cè)或兩側(cè)肺實(shí)變影為主的改變[9]。研究顯示，采用熒光定量PCR檢測(cè)病變組織中的分枝桿菌,對(duì)結(jié)核/非結(jié)核分枝桿菌分類有效,陽(yáng)性率高于特殊染色(抗酸、金胺O染色),為臨床診治提供可靠依據(jù)[10]。此外，T-SPOT通過酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)檢測(cè)法，檢測(cè)外周血肽類抗原6 ku早期分泌靶向抗原(early secreting antigen target 6，ESAT-6)和10 ku培養(yǎng)濾過蛋白(culture filtrate protein 10，CFP-10)刺激后釋放干擾素的T細(xì)胞，有助于早期鑒別結(jié)核分枝桿菌與多數(shù)NTM感染。ESAT-6與CFP-10均位于結(jié)核分枝桿菌上稱為region of difference(RD1)的特定基因組區(qū)域，而RD1存在于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群中，以及極少數(shù)非結(jié)核分枝桿菌屬中(如海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等)，感染以上分枝桿菌者可導(dǎo)致T-SPOT試驗(yàn)陽(yáng)性。而在卡介苗及大多數(shù)NTM中，不存在RD1，檢測(cè)結(jié)果為陰性。因此，研究認(rèn)為，T-SPOT法對(duì)于結(jié)核分枝桿菌與NTM感染的早期鑒別診斷，尤其是肺部分枝桿菌感染病例中，診斷靈敏度、特異度高，具有優(yōu)良的鑒別診斷價(jià)值[11]。

體內(nèi)抗IFN-γ自身抗體濃度的測(cè)定以及GATA2序列的檢測(cè)可以進(jìn)一步明確患者是否存在IFN-γ/IL-12合成與反應(yīng)通路異常而導(dǎo)致其宿主易感性提高[12]，但目前國(guó)內(nèi)無商品化的試劑盒，費(fèi)用昂貴，存在局限性。

本例患者外院檢查血液中馬爾尼菲藍(lán)狀菌載量較高，但組織或血液培養(yǎng)均無陽(yáng)性結(jié)果，多次淋巴結(jié)活檢未見確診依據(jù)，外院予抗真菌治療體溫下降過程為一過性，其余臨床特征如頸部淋巴結(jié)、皮損、血常規(guī)、影像學(xué)等均無改善。入院后淋巴結(jié)活檢組織培養(yǎng)結(jié)果為偶發(fā)分枝桿菌，即停用抗真菌治療。臨床觀察3個(gè)月，針對(duì)偶發(fā)分枝桿菌治療效果顯著，故排除馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染。

結(jié)合偶發(fā)型分枝桿菌的感染特點(diǎn)，在治療時(shí)需注意以下幾個(gè)重要問題。首先，避免采用單一藥物治療嚴(yán)重感染，因?yàn)榧?xì)菌存在通過目標(biāo)突變獲得耐藥的可能性或者誘導(dǎo)性耐藥機(jī)制(如外排泵的甲基化酶)的存在。推薦聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物或者喹諾酮類藥物，外加注射用抗菌藥物(阿米卡星對(duì)速生型分枝桿菌效果一致，而頭孢西丁和亞胺培南抗菌活性較低)。對(duì)于少量細(xì)菌引起的毛囊炎、皮膚及軟組織輕度感染，可采用單藥治療[19]。其次，在植入人工異物(如人工瓣膜、起搏器、矯形假體、導(dǎo)尿管等)的情況下，需要在感染控制之后移除異物[19]。第三，抗感染治療的時(shí)間取決于感染的性質(zhì)。對(duì)于嚴(yán)重的骨感染，建議至少6個(gè)月以上的治療，輕度感染可以在短時(shí)間內(nèi)治療成功[20]。

對(duì)于部分存在IFN-γ自身抗體或其他免疫疾病的DNTMD患者，國(guó)外有應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)、利妥昔單抗、IFN-γ、靜注免疫球蛋白、血漿置換、環(huán)磷酰胺等治療方式的病例[12]。即使做了很多有益探索，但目前DNTMD預(yù)后仍較差，病死率較高。本例患者予克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺治療，1周左右體溫恢復(fù)正常，皮疹消退，白細(xì)胞較前下降。3個(gè)月后患者病情穩(wěn)定，復(fù)查肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)縮小，血常規(guī)正常。