內臟利什曼病死亡病例的臨床分析

李小麗，王 非，王 磊，鄭曉燕，黃敏君，李晶晶，賈永根，鄒 洋

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 北京熱帶醫(yī)學研究所熱帶病防治研究北京市重點實驗室， 北京 100050)

內臟利什曼病(visceral leishmaniasis)亦稱黑熱病(kala-azar)，是由利什曼原蟲(Leishmania)引起的一種傳染病，其傳播媒介為白蛉。內臟利什曼病主要在印度、非洲及南美洲等地區(qū)流行，影響著貧困地區(qū)人們的健康，而且具有高度的潛在危害性，被世界衛(wèi)生組織列入被忽視的熱帶病[1]。我國此病有明確的流行區(qū)域，雖然1958年內臟利什曼病被宣布消滅，但近年來，新疆、甘肅、內蒙、陜西、山西和四川等省份呈現(xiàn)散發(fā)態(tài)勢[2]。內臟利什曼病是一種累及脾、肝、骨髓、淋巴結、腎、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多臟器、多系統(tǒng)損傷的疾病，其臨床表現(xiàn)復雜且多樣，如不治療病死率可高達95%[3]。因此，本研究對 2013年1月—2018年6月確診的4例內臟利什曼病死亡患者的臨床資料進行分析，以明確內臟利什曼病的臨床特點和感染后實驗室檢測指標的變化特征，以期提高臨床醫(yī)生的診治水平，正確診治并判斷預后，減少誤診，降低病死率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院2013年1月—2018年6月收治的4例內臟利什曼病患者，均為死亡病例。收集患者的性別、年齡、民族、流行病學史(疫源地、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病至確診時間)、臨床表現(xiàn)、既往史，以及入院期間血常規(guī)、肝功能、電解質、利什曼原蟲IgG抗體、HIV抗體及骨髓涂片等實驗室檢驗結果和影像學資料。

1.2 診斷標準 參考《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準(WS 258-2006)：黑熱病診斷標準》，即有疫區(qū)流行病學史及臨床癥狀，同時骨髓中查見利杜體為確診病例。

1.3 試劑及儀器 Giemsa染液、rk39免疫層析試條法檢測利什曼原蟲IgG抗體(美國INbios INS025 Kalazar DetectTMRapid Test)、蔡司Axio Scope A1顯微鏡。

1.4 檢測方法

1.4.1 Giemsa染色鏡檢 采集患者骨髓液制作標準骨髓涂片，將其干燥、固定后使用Giemsa染色，再用蔡司Axio Scope A1顯微鏡鏡檢利什曼原蟲(放大倍數(shù)×1 000)。

1.4.2 免疫學檢測 使用rk39免疫層析試條法對4例患者血樣進行檢測。取20 μL血清垂直加入檢測卡，然后垂直滴加150 μL捕獲緩沖液，10 min內判讀結果。

1.5 統(tǒng)計學處理 患者臨床癥狀、體征及實驗室結果等數(shù)據(jù)和資料，用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，應用SPSS 19.0軟件進行描述性分析。

2 結果

2.1 一般資料 4例患者均為男性，年齡44～74歲，均為漢族?；颊呔鶃碜赞r村，地區(qū)分布為甘肅1例，安徽1例(發(fā)病前在甘肅打工)，山西陽泉2例。發(fā)病季節(jié)為3、8、10、11月。

2.2 臨床表現(xiàn) 4例患者病程長短不一，但臨床表現(xiàn)有相似之處，發(fā)熱3例，最高體溫為39～40℃，均為不規(guī)則熱型，乏力、納差2例，意識障礙(幻覺、胡言亂語、嗜睡) 2例。其他包括腹脹、腹痛、咳嗽、頭暈等癥狀。常見體征為肝、脾大，雙下肢腫脹，以及出血(口唇、鼻、血便、皮下出血點)。見表1。

表1 4 例內臟利什曼病患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of 4 patients with visceral leishmaniasis

2.3 全血細胞檢測結果 4例患者多次復查血常規(guī)均提示白細胞、紅細胞及血小板明顯降低，其中白細胞可低至0.7×109/L，最高未超過2.78×109/L[正常值(3.50～9.50)×109/L]。血小板最低可至8×109/L，最高未超過77×109/L[正常值(125～350)×109/L]。4例患者亦有貧血表現(xiàn)，血紅蛋白降低，波動于49～77 g/L[正常值(130～175)×109/L]。見表2。

2.4 血清蛋白結果 4例患者的血清清蛋白均降低，最低可至16 g/L，最高不超過24.8 g/L(正常值為40.0～55.0 g/L)。血清球蛋白，4例患者中有3例明顯增高，最高可升高至81 g/L(正常值為20.0～40.0 g/L)。見表2。

2.5 電解質變化 4例患者均出現(xiàn)低鈉血癥，Na+的濃度最低可至111 mmol/L(正常值為137.0～147.0 mmol/L)。見表2。

2.6 骨髓病原體檢查 4例患者骨髓涂片中均找到利什曼原蟲無鞭毛體，證實均為內臟利什曼原蟲感染，見表2及圖1A。

2.7 免疫學檢查 采靜脈血行利什曼原蟲IgG抗體檢測，4例患者均為陽性。HIV抗體檢測均為陰性。見表2。

2.8 影像學檢查 胸部X線檢查：1例雙肺斑片影及斑點影；1例右肺大片狀實變影；1例右上肺野可見條索影，右肺門增大；1例胸部CT可見肺部間質性病變。腹部超聲檢查中3例脾大，2例肝大，1例肝臟密度欠均勻，肝脾大小正常。1例腹部CT提示肝增大。見圖1B～D。

2.9 誤診情況 4例患者初診時均被誤診，從發(fā)病到明確診斷間隔3～12個月，2例誤診肺炎，其余2例分別被誤診為菌血癥、噬血細胞綜合癥。

A：患者骨髓涂片可見利杜體(箭頭所指，× 1 000)； B：X線提示右肺部病變；C：胸部CT可見肺部間質性病變； D：腹部CT提示肝、脾增大

3 討論

內臟利什曼病的臨床表現(xiàn)多樣而復雜，常被誤診為再生障礙性貧血，肝炎、慢性胃炎等消化系統(tǒng)疾病，以及上呼吸道、肺部感染等呼吸系統(tǒng)疾病。本組患者發(fā)病時表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、腹痛等不典型癥狀，在初次就診時均被誤診，經(jīng)過3～12個月才得以確診。疾病診治的延誤導致患者的病情加重、惡化，增加其病死率，即使給予葡萄糖酸銻鈉的治療，仍無法逆轉病程，挽回生命。何芳[4]報道的46例黑熱病患兒中，有3例因入院前的病程較長，合并嚴重并發(fā)癥而死亡。因此，早期診斷，縮短患者的病程，可降低內臟利什曼病患者的病死率。

內臟利什曼病是一個累及多臟器、多系統(tǒng)的疾病[5]。本組病例中的患者均存在多系統(tǒng)、臟器的損傷，除常見的肝、脾、骨髓及淋巴結外，還出現(xiàn)了累及胃腸、呼吸、神經(jīng)、循環(huán)等系統(tǒng)的損傷，與利什曼原蟲的作用機制密切相關。引起內臟利什曼病的病原體利什曼原蟲，其無鞭毛體侵入單核吞噬細胞后不會被殺死，反而可以在細胞內進行繁殖。吞噬細胞被脹破后，釋放出的無鞭毛體又被其他吞噬細胞所吞噬，繼續(xù)繁殖。單核吞噬細胞系統(tǒng)包括結締組織巨噬細胞、肝庫普弗細胞、神經(jīng)組織小膠質細胞等，全身各臟器系統(tǒng)均存在被利什曼原蟲損傷的可能。蘇桂華等[6]報道228例兒童黑熱病中，4例患兒出現(xiàn)多臟器功能衰竭而死亡。內臟利什曼病的患者累及的臟器或系統(tǒng)越多，病死率越高。

徐俊梅等[7]研究表明，在兒童內臟利什曼病中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不受累。而本組4例成年病例中，有3例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，其中2例表現(xiàn)為意識障礙(瞻望及胡言亂語)。國內學者雖未提及成年人內臟利什曼病是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受累，但有文獻中提到患者有頭暈、頭痛等癥狀[8]。雖然內臟利什曼病患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)甚為罕見，但有學者提出此病可以累及神經(jīng)系統(tǒng)，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)則表現(xiàn)為腦膜炎的癥狀，而周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷表現(xiàn)為雙足灼燒感、足下垂、耳聾[9]。個案報道顯示，在10歲患兒腦脊液中發(fā)現(xiàn)了無鞭毛體，16月齡內臟利什曼病患兒頭顱核磁顯示腦萎縮，以白質萎縮為著[10-11]。利什曼原蟲侵入神經(jīng)系統(tǒng)的方式未知，其作用機制還需進一步去探究。本組患者在發(fā)病初期即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，與其高病死率可能存在一定的關系，所以在臨床工作中遇到此類患者，考慮內臟利什曼病的同時也要警惕其高病死率的風險。

全血細胞的減少，伴有肝、脾大是臨床考慮內臟利什曼病的重要線索。脾功能的亢進，加重外周血常規(guī)三系的降低。本研究中有3例患者存在不同程度的肝、脾大。同時4例患者外周血的白細胞、血紅蛋白及血小板水明顯降低，與高芹等[12]研究內臟利什曼病患者96%的病例出現(xiàn)外周血常規(guī)三系減低的結果一致。本組病例中，患者的白細胞可低至0.7×109/L，血紅蛋白49 g/L，血小板為8×109/L，而劉真真等[13]報道的未死亡患者，49%的白細胞>2×109/L，91%的血紅蛋白>60 g/L及95%的血小板> 20×109/L，推測利什曼原蟲病患者的血常規(guī)三系降低的幅度越大，其死亡風險越高，當然仍需進一步擴大樣本量去驗證。因此，內臟利什曼病患者外周血常規(guī)三系降低的同時伴有肝、脾大，是內臟利什曼病的重要臨床特征。三系降低得越明顯，死亡的風險越高，預后越差。

低蛋白血癥是內臟利什曼病常見的表現(xiàn)之一，肝功能紊亂，合成的清蛋白減少及腸道病變造成清蛋白吸收障礙，均可造成血清中清蛋白的降低。本研究中患者均存在血清清蛋白降低的表現(xiàn)，血清清蛋白減少，有效滲透壓減低，使組織間水分潴留，出現(xiàn)不同程度的水腫。4例患者中3例出現(xiàn)雙下肢及睪丸皮膚的水腫。血清清蛋白也是機體營養(yǎng)狀況的指標之一，本組病例中1例患者因長期的營養(yǎng)狀況低下，發(fā)展到后期氮負平衡，皮下脂肪和骨骼肌顯著消耗，患者日益消瘦，長期臥床，致使身體的低垂部位形成褥瘡，創(chuàng)面經(jīng)久不愈。清蛋白的水平與內臟利什曼病的嚴重程度密切相關，文獻[14]報道低蛋白血癥及其所致的水腫是內臟利什曼病患者死亡的重要危險因素。一項隊列研究[15]顯示，血清清蛋白低于25g/L是內臟利什曼病預后差的重要因素。因此，血清清蛋白水平可作為一種預測指標，判斷重癥患者的預后。

本組4例患者均存在低鈉血癥，與國外報道一致，在內臟利什曼病中低鈉血癥的發(fā)生率達90%以上[16]。巴西一項研究顯示，285例內臟利什曼病患者，34例死亡患者的血鈉平均為(130.6±5.4)mmol/L。死亡患者與非死亡患者低鈉血癥的發(fā)生率分別為41.9%、24.1%(P=0.035)[17]，說明低鈉血癥是內臟利什曼病死亡的高風險因素。此病中低血鈉癥發(fā)生的機制較為復雜，可包括患者嘔吐，腹瀉,體液丟失過多;或組織間隙中液體集聚,水鈉儲留,而出現(xiàn)低鈉血癥;也可以是激素分泌水平的改變，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，激素分泌的增加,引起體內水和鈉的潴留。本組4例患者低蛋白血癥的同時存在低鈉血癥，這種現(xiàn)象在腎病綜合征、肝硬化、蛋白丟失性的胃腸道疾病，以及充血性心力衰竭的患者中也常伴隨出現(xiàn)。內臟利什曼病的低蛋白血癥可能加重或促進低血鈉癥的出現(xiàn)，可能與其生理基礎相關，清蛋白在表面為負電荷，可以吸引帶正電荷的鈉離子，當清蛋白降低，這種吸引的作用降低。低蛋白血癥與低血鈉癥的伴隨出現(xiàn)與內臟利什曼病死亡高度相關[17]，因此，臨床中需要高度關注此類患者。

由此可見，內臟利什曼病患者出現(xiàn)病程長，多臟器損傷，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外周血三系降低，低蛋白血癥，以及低鈉血癥均與臨床預后密切相關，是引起死亡的危險因素，臨床醫(yī)生在工作中要提高對黑熱病多系統(tǒng)、多臟器損傷的認識，拓寬自己的診療思路，同時及時發(fā)現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)及指標的變化，重視其警示作用，給予正確診治并判斷預后。