血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者聯(lián)合口服降糖藥的治療效果

梁蘊(yùn)誼，梁慰強(qiáng)，李惠賢，舒毅，葉靜文，羅海釗，唐杰龍

佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528000

Ⅰ型糖尿病(T1DM)患者需要終生使用胰島素進(jìn)行治療，從而更好的維持血糖穩(wěn)定，并達(dá)到延緩和減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的目的，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等均有重要意義[1]。 對(duì)于T1DM 一旦血糖控制不理想，甚至血糖波動(dòng)較大，容易導(dǎo)致低血糖昏迷、高血糖酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)[2]，進(jìn)而加重患者血管內(nèi)皮損傷、機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)以及腎臟功能損傷等[3]。 在使用胰島素替代治療同時(shí)亦有部分患者發(fā)生低血糖，而增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥[4]。 針對(duì)Ⅰ型糖尿病患者，尤其是血糖波動(dòng)較大，血糖控制不理想者，在使用胰島素替代治療同時(shí)建議聯(lián)合口服藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]，從而更好的穩(wěn)定患者血糖波動(dòng)，減少低血糖發(fā)生率。本研究選擇2016 年1 月—2017 年7 月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的胰島素血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿?。═1DM）患者90 例，探討血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者聯(lián)合口服降糖藥的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的胰島素血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病 （T1DM） 患者90 例。 入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75 歲，病史＞1 年，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.5%，近3 個(gè)月低血糖事件≥3 次/月，近3 個(gè)月未用口服降糖藥物，近3 個(gè)月飲食、運(yùn)動(dòng)規(guī)律，入組前均簽署入組知情同意書，并通過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個(gè)月曾應(yīng)用口服降糖藥物，妊娠/計(jì)劃妊娠/哺乳期，嚴(yán)重心臟、肝、腎或胰腺并發(fā)癥，慢性胃腸道疾病，拒絕使用APP 血糖管理系統(tǒng)者以及并發(fā)各種糖尿病急性并發(fā)癥者。使用隨機(jī)分組軟件分為3 組，各30 例。 A 組：男21 例，女19 例，年齡18～75 歲，平均（32.1±1.6）歲，T1DM 病程1～32年，平均（13.1±0.6）年；B 組：男20 例，女20 例，年齡18～75 歲，平均（32.0±1.5）歲，T1DM 病程1～31 年，平均（13.0±0.6）年；C 組：男19 例，女21 例，年齡18～75歲，平均（31.9±1.5）歲，T1DM 病程1～32 年，平均（13.0±0.5）年，3 組間性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

所有入組者均繼續(xù)沿用原胰島素治療方案，居家監(jiān)測(cè)3 天指尖血糖，記錄各項(xiàng)所需數(shù)據(jù),使用隨機(jī)分組軟件，分為3 組：維格列汀組（A 組）、阿卡波糖組（B組）、二甲雙胍組（C 組）；口服藥物及劑量：A 組：維格列汀 （進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160299） 50 mg/次，2次/d；B組：阿卡波糖（國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205）50 mg/次，3次/d；C組：二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371 ）：0.5g/次，3 次/d；并加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測(cè)，做到每周至少3 次，每天至少3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，醫(yī)生患者微信或微信群或電話溝通，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、調(diào)整方案。 胰島素使用方法：每日3～5次皮下注射以補(bǔ)充外源性胰島素，日劑量控制為最高1.0 U/kg，起始劑量可從每天0.5 U/kg 開始，基礎(chǔ)劑量可達(dá)胰島素日劑量的40%～50%。 如第3 天血糖仍未達(dá)標(biāo)，調(diào)整胰島素用量，約3 d 調(diào)整一次胰島素劑量。記錄每次發(fā)生低血糖情況與時(shí)間，如出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸反應(yīng)一同進(jìn)行記錄。 連續(xù)3 d 以上無數(shù)據(jù)錄入，微信/電話進(jìn)行提醒監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)所有患者隨訪12 周，比較各組血糖控制情況，糖化血紅蛋白變化情況，各組日胰島素劑量及治療期間出現(xiàn)的低血糖次數(shù)，統(tǒng)計(jì)各組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)施該研究后血糖控制目標(biāo)及復(fù)合終點(diǎn)為：糖化血紅蛋白：≤7.5%；空腹/餐前/夜間血糖：3.9～7.2 mmol/L；餐后/睡前/隨機(jī)血糖：5～10 mmol/L：低血糖事件≤1次/月及無因胃腸道不良反應(yīng)而停藥?？崭挂葝u素（FINS）檢測(cè)通過Beckman Access DXI 800 型分析儀采用分光光度法進(jìn)行； 糖化血紅蛋白：4%～6%為血糖控制正常，6%～7%為血糖控制比較理想，7%～8%為血糖控制一般，8%～9%為控制不理想，＞9%為血糖控制很差。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3 組間均數(shù)的比較使用方差分析，各組間率的比較采用四格表的χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血糖控制情況比較

C 組空腹血糖和餐后2 h 血糖達(dá)標(biāo)率高，且均顯著低于B 組和A 組（P＜0.05），C 組糖化血紅蛋白低于B 組和A 組（P＜0.05），同時(shí)A 組FINS 高于B 組和C組（P＜0.05）。 見表1。

表1 各組血糖控制情況比較（±s）

表1 各組血糖控制情況比較（±s）

組別 空腹血糖（m m o l/L）餐后2 h 血糖（m m o l/L）糖化血紅蛋白（%）F I N S（m U/ L）A 組B 組C 組F 值P 值8.1±1.2 7.6±1.0 5.0±0.9 9.0 9 1 0.0 0 5 1 4.6±1.4 1 3.4±1.2 9.1±0.9 8.1 7 2 0.0 0 8 8.1±0.3 8.3±0.3 6.5±0.2 6.1 1 9 0.0 1 4 4.0±0.1 4.2±0.1 8.1±0.4 6.4 4 9 0.0 1 2

2.2 各組日胰島素劑量及治療期間出現(xiàn)的低血糖次數(shù)比較

各組日胰島素劑量及治療期間出現(xiàn)的低血糖次數(shù)C 組日胰島素使用劑量顯著低于B 組和A 組（P＜0.05），發(fā)生低血糖次數(shù)中，A 組少于B 組和C 組（P＜0.05）。見表2。

表2 各組日胰島素劑量及治療期間出現(xiàn)的低血糖次數(shù)比較（±s）

表2 各組日胰島素劑量及治療期間出現(xiàn)的低血糖次數(shù)比較（±s）

組別日胰島素劑量（U/k g） 低血糖次數(shù)（次）A 組B 組C 組F 值P 值0.9±0.1 0.9±0.1 0.6±0.1 1 3.9 0 2 0.0 0 0 2.1±0.1 5.9±0.5 6.1±0.5 9.8 9 8 0.0 0 1

2.3 各組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較

A 組發(fā)生腹脹、腹痛及惡心嘔吐等的比例均顯著少于B 組和C 組（P＜0.05）。 見表3。

表3 各組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較（n）

3 討論

研究提示糖尿病患者有效的控制血糖，維持血糖穩(wěn)定，能顯著減少Ⅰ型糖尿病患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥，減少低血糖、高血糖發(fā)生率，進(jìn)而改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[6-7]。 針對(duì)Ⅰ型糖尿病患者， 其確診后即需要長(zhǎng)期使用胰島素進(jìn)行替代治療，隨著病程的延長(zhǎng)，機(jī)體胰島素敏感性降低，出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素分泌進(jìn)一步減少等表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為餐后血糖的急劇升高，而餐后高血糖對(duì)出現(xiàn)治療期間低血糖事件有重要影響，甚至危機(jī)患者生命[8]。為更好的提高血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者血糖控制效果，該研究比較聯(lián)合使用多種口服降糖藥的臨床價(jià)值。

針對(duì)血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者，本研究分別使用維格列汀組（A 組）、阿卡波糖組（B 組）、二甲雙胍組（C 組），發(fā)現(xiàn)C 組空腹血糖和餐后2 h 血糖均基本恢復(fù)正常，且均顯著低于B 組和A 組，C 組糖化血紅蛋白低于B 組和A 組，同時(shí)A 組FINS 高于B組和C 組，此結(jié)果與孫國(guó)鵬等[9]稱使用維格列汀可更為好的控制患者空腹血糖，基本水平為5.0～6.0 mmol/L之間，使用二甲雙胍則能更好的提高機(jī)體胰島素功能的結(jié)果相一致。證明針對(duì)血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者，二甲雙胍組降糖效果最理想，尤其在非明顯消瘦的Ⅰ型糖尿病患者中最為明顯。 另外C 組日胰島素使用劑量顯著低于B 組和A 組，該結(jié)果與李杭等[10]稱使用維格列汀聯(lián)合治療能有效的減少外源性胰島素用量的結(jié)果相符。說明針對(duì)血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者，使用二甲雙胍其臨時(shí)加用胰島素量顯著少于使用維格列汀及阿卡波糖者，可能因其具有一定的減輕胰島素抵抗作用。 根據(jù)《JAMA》2015 年的一項(xiàng)關(guān)于胰島素加用二甲雙胍治療Ⅰ型糖尿病青少年的結(jié)論提示使用二甲雙胍后能減少胰島素用量，支持本試驗(yàn)中胰島素劑量減少的結(jié)論，證明Ⅰ型糖尿病患者確實(shí)能從二甲雙胍使用中獲益。 發(fā)生低血糖次數(shù)中，A 組少于B 組和C 組。 而針對(duì)各組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，A 組發(fā)生腹脹、腹痛及惡心嘔吐等的比例均顯著少于B 組和C 組，此結(jié)果與陶桂香等[11]稱呈聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍其不良反應(yīng)最少， 基本控制在5%以內(nèi)相符。 進(jìn)一步證實(shí)，針對(duì)血糖控制不佳的成年Ⅰ型糖尿病患者，聯(lián)合使用維格列汀，其不良反應(yīng)少，患者耐受度較高。

綜上所述，針對(duì)血糖控制不佳的成年1 型糖尿病患者，聯(lián)合使用二甲雙胍，血糖達(dá)標(biāo)情況高，可減少胰島素用量；聯(lián)合維格列汀，能更好的維持血糖穩(wěn)定，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，且用藥后不良反應(yīng)少，安全性高；而聯(lián)合使用阿卡波糖，對(duì)患者血糖控制以及不良反應(yīng)均為中等。