視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床及影像學特征

王盼盼，宋亞雪，孟彥宏，趙中旻，王建華

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一組自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床和影像學表現(xiàn)多種多樣。傳統(tǒng)概念認為視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)的典型表現(xiàn)是單側或雙側視神經(jīng)炎合并長節(jié)段性脊髓炎，無其他部位受累證據(jù)的一組臨床綜合征，即視神經(jīng)炎與脊髓炎的簡單組合。Wingerchuk等[1]研究發(fā)現(xiàn)NMO患者血清中存在水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)，并且證實部分NMO患者存在顱內非特異性病灶，提出了NMOSD的概念。NMO/NMOSD的臨床表現(xiàn)比既往所認識到的更為豐富，其影像學也存在較大差異,且伴發(fā)疾病各不相同。本文對我院收治的9例NMOSD病例進行報道，以加深對此綜合征的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 9例患者均是2013年6月-2017年6月河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內科收治的符合2015版診斷標準的NMOSD患者[2]。其中AQP4-IgG陽性5例，AQP4-IgG陰性或未行抗體檢測的4例。男3例，女6例，男女比例3∶6。就診年齡：20～77歲，平均48.8歲。9例患者主要臨床表現(xiàn)為視力下降、頑固性呃逆、惡心、嘔吐(極后區(qū)綜合征)，肢體無力、淺感覺減退或消失、神經(jīng)性疼痛、痛性肌痙攣、二便潴留、體位性低血壓、以及復視、眩暈、構音障礙、共濟失調(急性腦干綜合征)等，癥狀可先后發(fā)生或者疊加存在，臨床表現(xiàn)個數(shù)1～6個，平均3個。首次發(fā)病表現(xiàn)為視力減退，診斷為視神經(jīng)炎2例(2/9)，其中1例5 y后出現(xiàn)脊髓受累(AQP4-IgG陽性)，另1例在20 y后出現(xiàn)脊髓受累(AQP4-IgG未查)，符合傳統(tǒng)的NMO和新標準NMOSD，此2例患者至最后一次隨訪時顱內未見受累。另外7例患者至最后一次隨訪時5例均以肢體麻木、感覺異常、疼痛或二便異常為主要表現(xiàn)；其余2例表現(xiàn)為眩暈、復視伴肢體麻木(其中1例復發(fā)時出現(xiàn)了視力障礙)。此7例患者中，3例脊髓和顱內組織均受累(AQP4-IgG均陽性)，4例只有脊髓受累(1例AQP4-IgG陽性，2例AQP4-IgG陰性，1例未行抗體檢測)。其中1例AQP4-IgG陽性患者首次發(fā)病表現(xiàn)為左側脊髓半切綜合征，6個月后復發(fā)時表現(xiàn)為右側脊髓半切綜合征，此例只有脊髓受累，無視力下降和顱內組織受累(見表1)。

1.2 MRI檢查及實驗室結果(見表2) 9例患者中，病灶僅在頸段脊髓4例，胸段脊髓3例，病變同時累及頸段、胸段脊髓2例。其中2例表現(xiàn)為極后區(qū)綜合征的患者病灶累及延髓和頸髓交界區(qū)。髓內病灶表現(xiàn)為長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR序列高信號。7例患者增強后呈亮斑樣、斑片樣或線樣強化。例2患者胸椎MRI表現(xiàn)為完全橫貫性損害，伴輕中度強化(見圖1)，例4患者兩次發(fā)作表現(xiàn)為典型脊髓半切，第一次發(fā)作時呈頸髓左側半切；第二次發(fā)作呈右側頸髓半切(見圖2)，均伴有不規(guī)則強化。3例患者有顱內異常信號：(1)中腦導水管及四腦室、側腦室和腦干周圍軟腦膜受累2例，其中1例為側腦室室管膜“鉛筆桿”樣強化，同時伴腦干周圍軟腦膜“線性”強化(見圖3)；另1例表現(xiàn)為MRI平掃中腦導水管、四腦室周圍異常信號，無明顯強化(見圖4)。(2)側腦室旁及大腦半球白質異常信號1例，表現(xiàn)為皮質下白質散在點狀或片狀融合病灶，無明顯強化(見圖5)。此3例患者均伴有脊髓受累。7例患者進行了AQP4-IgG檢測(采用國際上推薦的間接免疫熒光法IIFT)，陽性5例，陰性2例，2例未行AQP4-IgG抗體檢測；7例患者寡克隆帶(OB)均為陰性。9例患者腦脊液均為清亮透明，壓力正常8例，1例升高(270 mmH2O)；白細胞正常7例，升高2例(分別是79×106、22×106)；蛋白正常7例，升高2例(分別是100.44 g/L、51.87 g/L)；糖正常7例，升高2例(分別為86.91mmol/L、143.97 mmol/L)，氯正常9例。9例患者中，1例表現(xiàn)為抗中性粒細胞胞漿抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(核周型)弱陽性，抗核抗體陽性；另1例僅抗核抗體譜陽性。促甲狀腺激素(TSH)升高者1例(6.76 mmol/L)，9例甲狀腺相關抗體(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體)均正常；甲狀腺功能及血清腫瘤標記物未見異常。

1.3 治療及預后 9例患者均使用糖皮質激素沖擊治療(1000 mg×3 d，500 mg×3 d，240 mg×3 d，120 mg×3 d，60 mg×7 d，50 mg×7 d，順序遞減直至中等劑量30～40 mg/d)，4例患者在急性期應用大劑量丙種球蛋白治療，5例患者在激素沖擊治療后加用硫唑嘌呤2 mg/kg/d。

所有患者均進行隨訪，時間9～39個月，平均12.1個月。隨訪結果發(fā)現(xiàn)，9例患者均遺留有不同程度后遺癥，視力下降4例，肢體麻木、無力5例。截至到最后一次隨訪，復發(fā)患者5例，未復發(fā)者4例。復發(fā)時再次激素沖擊治療5例，丙種球蛋白治療2例，治療后癥狀均有不同程度好轉。

表1 9例NMOSD患者一般資料

注：ATM：Acute transverse myelitis，急性橫貫性脊髓炎；ON：Optica neuritis，視神經(jīng)炎

表2 9例NMOSD患者影像學及AQP4-IgG結果

圖1 胸椎MRI。A、B：T2WI示T2-5高信號；C、D:T2-5髓內異常信號影，周邊可見輕中度強化，邊界不清

圖2 第一次發(fā)病：頸椎MRI。A、B：T2WI示C2-5椎體水平脊髓左側高信號影；C、D：C2-5脊髓左側小片狀輕中度強化,邊界不清。 第2次發(fā)病：頸椎MRI。E、F:T2WI示C2-5椎體水平脊髓右側異常信號影;G、H：C2-5椎體水平右側小片狀高信號強化

圖3 頭部+頸椎MRI。A:T1WI未見異常信號；B、C：T2WI及Flair相示腦橋背側高信號；D、E:腦橋周圍軟腦膜線性強化(白色箭頭所示)；F:左側側腦室“鉛筆桿樣”強化(白色箭頭所示)

圖4 第一次發(fā)?。侯i椎+頭部MRI。A:T2WI無異常信號影；B、C：T2WI四腦室、中腦導水管周圍高信號；D：病灶無強化。第2次發(fā)病：頸椎+頭部MRI。E：T2WI示延髓與上頸段交界區(qū)高信號；F、G：四腦室、中腦導水管病灶范圍較前縮小；H:延髓與上頸段交界區(qū)病灶未見強化

圖5 頸椎+胸椎+頭部MRI。A、B:T2WI示高頸段脊髓高信號；D、E：T2WI示T7-8水平脊髓內片狀高信號；C、F：Flair示大腦半球及側腦室異常信號

2 討 論

NMO多以嚴重的視神經(jīng)炎與縱向橫貫性脊髓炎為特征性表現(xiàn)。近10余年的研究發(fā)現(xiàn)NMO的臨床表現(xiàn)更為廣泛，包括顱神經(jīng)受累、意識改變和一些異質性較大的非特異性癥狀。NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)使我們逐漸認識到NMO是獨立于多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)的疾病實體，從而提出了NMOSD的概念。

NMOSD臨床表現(xiàn)多種多樣，除最具特征性的ON、急性脊髓炎和極后區(qū)綜合征以外，還有其他腦病類型。(1)ON多累及視神經(jīng)后段及視交叉，病變長度多大于1/2視神經(jīng)長度。本研究中2例以視力下降發(fā)病，由于就診時視神經(jīng)處于非活動期，影像學上未見明顯異常。(2)脊髓炎多累及中央灰質和部分白質，矢狀位上多呈連續(xù)病變，其縱向延伸長度往往超過3個椎體節(jié)段，MRI軸位上常表現(xiàn)為點片狀、“H”形、半橫貫或完全橫貫性病灶。本研究中1例患者表現(xiàn)為兩次典型脊髓半切綜合征，MRI分別顯示為左、右典型半橫貫性損害，極為少見。(3)極后區(qū)的血-腦屏障相對薄弱，更容易受AQP4-IgG攻擊[3]，受損后出現(xiàn)頑固性呃逆、惡心、嘔吐；MRI表現(xiàn)為延髓背側受累，主要累及極后區(qū)，呈片狀或線狀長T2信號。Misu等[4]首次提出了“線樣延髓”損害的概念，即延髓病變與頸髓病變相連，隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)延髓、頸髓連續(xù)病灶是NMOSD較為特異的表現(xiàn)[5～7]。本研究中有2例患者的臨床表現(xiàn)符合極后區(qū)綜合征，影像學改變?yōu)榈湫脱铀琛㈩i髓連續(xù)性病損，支持以上文獻報道。(4)急性腦干綜合征主要表現(xiàn)為頭暈、復視、共濟失調等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。Li等[8]報道了1例39歲亞裔以多種腦干癥狀發(fā)病的女性患者，表現(xiàn)為頑固性呃逆、嘔吐、眩暈、復視、眼球運動障礙及味覺減退等多顱神經(jīng)受累。本研究中有2例患者以腦干綜合征發(fā)病，表現(xiàn)為常見腦干受損的臨床癥狀，其中1例還出現(xiàn)了難治性瘙癢[9]、味覺減退[9]、突發(fā)聽力下降等[10]罕見的腦干綜合征表現(xiàn)。孤束核和中央被蓋束受累可能會引起味覺障礙，脊髓背側、三叉神經(jīng)脊束及中腦導水管周圍受累可能與瘙癢有關[9,10]。(5)急性間腦綜合征主要表現(xiàn)為嗜睡、發(fā)作性睡病、低鈉血癥及體溫調節(jié)異常等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。(6)急性大腦綜合征主要表現(xiàn)為淡漠、反映遲鈍、認知水平下降和頭痛等，部分病變無明顯臨床表現(xiàn)。本研究中有1例患者頭部MRI顯示大腦半球異常病灶，但沒有相應的臨床表現(xiàn)，推測可能是非活動期病損或非特異性病灶。

僅表現(xiàn)為腦干綜合征的NMOSD患者發(fā)病時更趨向年輕[11]，AQP4-IgG介導的腦病/腦干綜合征發(fā)病年齡也較早，表明NMOSD可能具有年齡依賴的解剖結構易感性或某一器官與AQP4抗體結合程度不同的特性。Long等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD首次發(fā)病無ON和脊髓炎表現(xiàn)的患者發(fā)病年齡更年輕，復發(fā)出現(xiàn)較早，有更多的顱內受累癥狀。本研究20歲女性(例5)和25歲男性(例7)患者在首次發(fā)病時均表現(xiàn)為急性腦干綜合征；前者首次發(fā)病1個月后出現(xiàn)四肢麻木、頸后部瘙癢和雙手活動笨拙等，3個月后出現(xiàn)右眼視物模糊，1 y后出現(xiàn)眩暈、復視、構音障礙、吞咽困難等，該患者先后出現(xiàn)腦干綜合征、脊髓炎、ON和腦干綜合征；后者首次發(fā)病后6個月出現(xiàn)頑固性呃逆、嘔吐，伴有背部及雙手麻木，MRI顯示延髓及高頸髓異常信號，符合極后區(qū)綜合征。此2例患者的發(fā)病及病情發(fā)展支持年輕患者易復發(fā)及更多顱內受累的觀點。

總之，NMOSD首次發(fā)病見于各年齡段，對急性或亞急性出現(xiàn)的視物不清、惡心嘔吐、呃逆、運動感覺障礙、合并自主神經(jīng)功能異常及意識改變等，需考慮有無NMOSD可能，應及時檢測血清及腦脊液AQP4-IgG，根據(jù)最新診斷標準作出診斷。臨床醫(yī)生應加深對NMOSD臨床及影像學特征的認識，以利于早期診斷和早期治療，從而達到減少復發(fā)、改善預后和提高患者生活質量的目的。