布地奈德及福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)咳嗽變異性哮喘患者血清IL-6和TNF-α水平及肺功能的影響*＊

王惠欣

(北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 102400)

咳嗽變異性哮喘(CVA)是慢性咳嗽最常見(jiàn)的病因之一，是一種氣道炎癥反應(yīng)及臨床癥狀相對(duì)較輕的特殊類(lèi)型哮喘［1］。在慢性咳嗽的病因中，CVA約占16%～40%，成年CVA患者至少有30%會(huì)發(fā)展為典型哮喘［2－3］。近年來(lái)，隨著 CVA 發(fā)病率的逐年增高，以β受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療CVA越來(lái)越受到臨床工作者的青睞，但有關(guān)該療法下CVA患者臨床表現(xiàn)與體內(nèi)炎癥因子相關(guān)性分析的報(bào)道甚少。本研究采用吸入布地奈德及福莫特羅聯(lián)合口服孟魯司特鈉的治療方法，在分析臨床療效的基礎(chǔ)上，探討該療法對(duì)CVA患者血清IL-6及 TNF-α表達(dá)水平的影響，并對(duì)血清 IL-6及TNF-α水平與患者的肺功能和生活質(zhì)量進(jìn)行相關(guān)性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年6月～2015年12月收治的CVA患者196例，均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組咳嗽的診斷與治療指南［4］中關(guān)于CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將196例患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組CVA患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general datum between two groups

1.2 治療方法

對(duì)照組在給予鎮(zhèn)靜、糾正電解質(zhì)平衡、止咳、祛痰、抗炎等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上吸入布地奈德及福莫特羅(160μg布地奈德，4.5μg福莫特羅，無(wú)錫阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))，每日2次，治療10周。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片(10 mg/片，杭州默沙東中國(guó)公司生產(chǎn))，1片/d，睡前服用，治療10周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng) 分別于治療前、治療1、3、10周時(shí)，依據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)發(fā)布的哮喘控制測(cè)試表(ACT)評(píng)價(jià)治療效果，25分為完全控制，20～24分為良好控制，＜20分未得到控制。觀察頭痛、心悸等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 分別于治療前、治療1、3、10周時(shí)測(cè)定1 s用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及呼氣峰流量變異率(PEFR)。

1.3.3 血清IL-6、TNF-α檢測(cè) 分別于治療前、治療1、3、10周時(shí)，抽取所有患者清晨空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min分離血清(棄去溶血標(biāo)本)，－20℃保存，采用雙抗體夾心法測(cè)定血清IL-6及TNF-α的表達(dá)水平。

1.3.4 動(dòng)脈血?dú)夥治?于治療前及治療10周時(shí)對(duì)兩組患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.5 BODE指數(shù) 根據(jù)第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1/Pre)、6 min步行的距離(6MWT)、呼吸困難表(MMRC)及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)進(jìn)行綜合評(píng)分，見(jiàn)表2。

表2 BODE指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 BODE index scoring standard

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，將治療組 IL-6、TNF-α 與 FEV1/FVC、BODE 指數(shù)分別進(jìn)行Person相關(guān)性分析。所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

治療前、治療1周及治療3周時(shí)，兩組CVA患者ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療10周時(shí)，治療組ACT評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明吸入布地奈德及福莫特羅聯(lián)合口服孟魯司特鈉能較好的控制CVA病情，見(jiàn)表3。治療10周時(shí)，治療組有4例患者出現(xiàn)頭痛，對(duì)照組有5例患者出現(xiàn)頭痛，1例患者出現(xiàn)心悸，兩組患者均未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組CVA患者治療前后ACT評(píng)分比較(±s)Tab.3 Comparison of ACT scores between two groups of CVA patients before and after treatment

表3 兩組CVA患者治療前后ACT評(píng)分比較(±s)Tab.3 Comparison of ACT scores between two groups of CVA patients before and after treatment

(1)與同組治療前比較，P＜0.05;(2)與對(duì)照組治療同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05

時(shí)間 ACT評(píng)分(分)對(duì)照組 治療組治療前15.12±2.99 16.18±4.06治療1周 17.92±2.48 19.05±3.59治療3周 18.47±2.01 21.30±3.17治療10周 20.71±2.13(1) 23.89±3.25(1)(2)

2.2 FEV1/FVC及PEFR

治療前、治療1周及治療3周時(shí)，兩組患者的FEV1/FVC及PEFR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療10周時(shí)，治療組患者 FEV1/FVC及PEFR的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組CVA患者FEV1/FVC比值及PEFR比較(±s)Tab.4 Comparison of FEV1/FVC ratio and PEFR between two groups of CVA patients

表4 兩組CVA患者FEV1/FVC比值及PEFR比較(±s)Tab.4 Comparison of FEV1/FVC ratio and PEFR between two groups of CVA patients

(1)與同組治療前比較，P＜0.05;(2)與對(duì)照組治療同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05

時(shí)間 FEV1/FVC(%)對(duì)照組 治療組PEFR(%)對(duì)照組 治療組治療前 50.34±4.06 51.15±3.63 24.85±0.38 24.34±0.44治療1周 58.63±4.18 65.03±3.55 21.32±0.31 18.30±0.39治療3周 63.01±4.33 76.86±3.27 19.47±0.40 15.86±0.51治療10周 70.96±4.24(1) 83.29±3.75(1)(2) 17.35±0.49(1) 12.18±0.56(1)(2)

2.3 血清IL-6、TNF-α 水平

治療前、治療1周及治療3周時(shí)，兩組血清IL-6、TNF-α表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療10周后，治療組血清促炎因子IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯低于治療前及對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組CVA患者治療前后IL-6、TNF-α表達(dá)水平比較(mg/L±s)Tab.5 Comparison of IL-6 and TNF-α expression between two groups of CVA patients before and after treatment

表5 兩組CVA患者治療前后IL-6、TNF-α表達(dá)水平比較(mg/L±s)Tab.5 Comparison of IL-6 and TNF-α expression between two groups of CVA patients before and after treatment

(1)與同組治療前比較，P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，(2)P＜0.05，(3)P＜0.01

時(shí)間IL-6對(duì)照組 治療組TNF-α對(duì)照組 治療組治療前 61.38±15.94 62.53±15.48 1.18±0.29 1.24±0.37治療1周 56.15±14.02 46.91±13.00 1.02±0.31 0.95±0.42治療3周 52.47±14.51 39.26±12.94 0.98±0.35 0.83±0.33治療10周 50.83±13.40(1) 34.61±13.77(1)(3) 0.91±0.33 0.70±0.36(1)(2)

2.4 pH、PaCO2及 PaO2

治療前，兩組pH、PaCO2及PaO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療10周后，治療組PaO2明顯高于治療前及對(duì)照組，PaCO2明顯低于治療前及對(duì)照組(P＜0.05)，pH無(wú)顯著改變。說(shuō)明吸入布地奈德及福莫特羅聯(lián)合口服孟魯司特鈉改善患者的缺氧程度，減少酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表6。

2.5 BODE指數(shù)

治療前，兩組BODE指數(shù)及其各因子(MMRC、FEV1/Pre、BMI及6MWT)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療10周后，治療組BODE評(píng)分及MMRC明顯低于治療前及對(duì)照組，F(xiàn)EV1/Pre、BMI及6MWT明顯高于治療前及對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表7。

表6 兩組CVA患者治療前及治療10周時(shí)血?dú)夥治鲋笜?biāo)(±s)Tab.6 Analysis of blood gas in two groups of CVA patients before and after treatment

表6 兩組CVA患者治療前及治療10周時(shí)血?dú)夥治鲋笜?biāo)(±s)Tab.6 Analysis of blood gas in two groups of CVA patients before and after treatment

(1)與同組治療前比較，P＜0.05;與對(duì)照組治療10周比較，(2)P＜0.01，(3)P＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組治療前 治療10周治療組治療前 治療10周pH 7.31±0.04 7.39±0.05 7.20±0.03 7.43±0.03 PaO2(mmHg) 58.77±6.29 67.30±8.02(1) 59.12±6.07 75.81±7.99(1)(2)PaCO2(mmHg) 60.19±7.18 55.67±6.30(1) 62.37±6.94 51.06±5.28(1)(3)

表7 兩組CVA患者治療前后BODE指數(shù)各因子比較(±s)Tab.7 Comparison of factors of BODE index before and after treatment

表7 兩組CVA患者治療前后BODE指數(shù)各因子比較(±s)Tab.7 Comparison of factors of BODE index before and after treatment

注:與本組治療前比較，(1)P＜0.05，與對(duì)照組治療10周比較，(2)P＜0.05，(3)P＜0.01

指標(biāo) 對(duì)照組治療前 治療10周治療組治療前 治療10周FEV1/Pre(%) 48.06±9.09 63.32±8.60(1) 48.52±7.93 70.79±8.75(1)(3)BMI(Kg/m2) 21.02±1.09 22.39±1.17 21.11±1.33 24.65±1.07(1)(2)6MWT(m) 214.00±15.00 260.00±12.00(1) 210.00±13.00 307.00±10.00(1)(3)MMRC(級(jí)) 2.91±1.09 1.67±0.83(1) 2.75±1.03 1.59±0.68(1)(2)

2.6 治療組 IL-6、TNF-α 與 FEV1/FVC、BODE 指數(shù)相關(guān)性分析

將治療組 IL-6、TNF-α 與 FEV1/FVC、BODE 指數(shù)分別進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，治療組FEV1/FVC 與 IL-6(r= －0.72，P=0.01)和 TNF-α(r= －0.67，P=0.02)呈負(fù)相關(guān);BODE指數(shù)與IL-6(r=0.59，P=0.03)和 TNF-α(r=0.74，P=0.01)呈正相關(guān)。

3 討論

CVA的發(fā)病原因非常復(fù)雜，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘氣道炎癥介質(zhì)主要包括:白三烯、組胺、血小板激活因子、前列腺素、趨化因子等［5－6］。白三烯對(duì)支氣管平滑肌收縮作用是組胺的1 000倍，是乙酰膽堿的1 000～10 000倍，且可增加黏液糖蛋白的分泌，從而加重支氣管阻塞，強(qiáng)烈誘發(fā)支氣管收縮等，加劇哮喘發(fā)作［7－8］。

本研究選擇布地奈德及福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA，孟魯司特鈉是一種選擇性半胱氨酸白三烯受體拮抗劑，可對(duì)白三烯多肽活性加以抑制，減少支氣管痙攣和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，改善氣道高反應(yīng)性［9－10］。研究表明，持續(xù)使用孟魯司特鈉進(jìn)行治療，于末次給藥24 h后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，結(jié)果提示，接受孟魯司特鈉治療的患者FEV1有明顯改善［11］。布地奈德福莫特羅粉吸入劑作用原理主要是通過(guò)與支氣管的固有細(xì)胞直接作用，有效抑制哮喘炎癥細(xì)胞，改善患者呼吸功能，降低氣道的高反應(yīng)性，增加平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)定性，從而減輕哮喘癥狀［12］。此外，它還可以有效減少體內(nèi)組胺等過(guò)敏活性介質(zhì)的釋放。布地奈德及福莫特羅吸入見(jiàn)效快，藥物局部濃度高，對(duì)患者造成的不良反應(yīng)?。?3－15］。

本研究中對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，吸入布地奈德及福莫特羅，治療組采用布地奈德及福莫特羅與孟魯司特鈉聯(lián)合用藥，可有效預(yù)防CVA發(fā)作，治療后療效顯著，患者的FEV1/FVC、PEFR等肺功能指標(biāo)也都有顯著改善。治療組可通過(guò)提高PaO2，降低PaCO2，從而改善患者的缺氧程度，減少酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。孟魯司特鈉與布地奈德及福莫特羅聯(lián)合使用，一方面，布地奈德及福莫特羅能有效抑制炎癥介質(zhì)分泌，緩解支氣管痙攣，改善肺功能;另一方面孟魯司特鈉可以彌補(bǔ)布地奈德及福莫特羅抗感染作用的局限性，通過(guò)特異性抑制半胱氨酸白三烯受體，減少黏液分泌，減輕氣道高反應(yīng)性，兩者協(xié)同作用能有效控制咳嗽變異性哮喘的發(fā)作與復(fù)發(fā)［16］。

IL-6和TNF-α可參與多個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程，在感染、炎癥等反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6參與了氣道炎癥患者的全身性炎癥反應(yīng)［17－18］，且患者的痰液及血中 IL-6、TNF-α 明顯升高［19］。本研究中隨著CVA患者血清IL-6和TNF-α水平的升高，F(xiàn)EV1/FVC呈下降趨勢(shì)，BODE指數(shù)呈上升趨勢(shì)，血清IL-6、TNF-α水平與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，與BODE指數(shù)呈正相關(guān)，提示血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平的升高可反映肺功能的損傷程度和患者的生存質(zhì)量。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)BODE指數(shù)能夠較好地預(yù)測(cè)慢性氣道炎癥患者的健康狀態(tài)、急性加重風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。隨著B(niǎo)ODE指數(shù)分級(jí)增大，合并呼吸衰竭及繼發(fā)肺部感染人數(shù)也呈逐漸增多趨勢(shì)。同時(shí)，呼吸衰竭及肺部感染將加重患者主觀不適感，促進(jìn)全身炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)病情進(jìn)展，呈惡性循環(huán)狀態(tài)［20］。本研究中，無(wú)論治療組治療10周后MMRC、BODE指數(shù)均顯著降低(P＜0.05)，F(xiàn)EV1/Pre、BMI及6MWT均顯著提高(P＜0.05)。提示布地奈德及福莫特羅與孟魯司特鈉聯(lián)合用藥可改善CVA患者肺功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力、恢復(fù)患者體力活動(dòng)的能力，從而改善患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，本研究采用布地奈德及福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療變異性哮喘，治療效果明顯優(yōu)于單用布地奈德及福莫特羅，且肺功能改善較明顯。由此可見(jiàn)，孟魯司特鈉和布地奈德及福莫特羅聯(lián)合用藥可有效控制并預(yù)防CVA，具有較高的實(shí)用性和社會(huì)價(jià)值，值得推廣使用。