非布司他聯(lián)合別嘌醇治療高尿酸血癥的效果及對血清ET-1、TGF-β1水平的影響

章娜 青玉鳳 李婷 嚴(yán)宗遜

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 南充 637000)

高尿酸血癥與慢性腎病、心血管疾病及代謝綜合征存在相關(guān)性〔1〕。體內(nèi)血清尿酸(BUA)來源主要包括食物獲取、機(jī)體自身合成分泌兩個(gè)方面，由于其溶解度較低，血液中濃度一旦過高會導(dǎo)致沉積，從而引起痛風(fēng)、腎功能異常等〔2〕。臨床上治療該病的常用藥物為別嘌呤、非布司他，前者療效欠佳，且易產(chǎn)生不良反應(yīng)，如嘌呤腎石癥；后者可有效阻礙體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的還原反應(yīng)，從而增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但是關(guān)于兩者的聯(lián)合用藥，臨床報(bào)道并不多見〔3～5〕。同時(shí)，高尿酸血癥的發(fā)生、進(jìn)展與血清因子水平存在相關(guān)性，內(nèi)皮素(ET)-1水平與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1分泌增加與腎小球?yàn)V過功能受損程度呈正相關(guān)。本文擬探討非布司他聯(lián)合別嘌醇治療高尿酸血癥的效果及對血清ET-1、TGF-β1水平的影響。

1 資料與方法

1.1基本資料 選取川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2015年6月至2017年6月收治的80例高尿酸血癥患者為研究對象，年齡55～75歲，男49例，女31例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察、對照組，每組40例。兩組入組前的基線資料具有可比性(P>0.05)，見表1?；颊呷虢M前均簽署知情同意書，且該研究已獲倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《內(nèi)科學(xué)》中高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)BUA水平不小于480 μmol/L。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重腎、肝等重要臟器功能障礙，造血系統(tǒng)疾病，精神類疾病，自身免疫性疾病，惡性腫瘤患者；(2)治療前3個(gè)月內(nèi)使用過對本次試驗(yàn)有影響的藥物；(3)藥物不耐受，應(yīng)從性差。

1.4方法

1.4.1治療方法 兩組入組前均開展健康知識教育，堅(jiān)持服用低嘌呤、低蛋白食物，并補(bǔ)充氨基酸。對照組口服別嘌醇(廠家：上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：100 mg/片；國藥準(zhǔn)字H31020334)，3次/d。觀察組在以上基礎(chǔ)上口服非布司他片(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：40 mg/片；國藥準(zhǔn)字H20130081)，1次/d。兩組持續(xù)治療24 w。

1.4.2評價(jià)指標(biāo) 療效評價(jià)：顯效：治療后患者BUA

水平降低超過25%，甚至恢復(fù)正常，且停藥后可維持至少3個(gè)月；有效：治療后患者BUA水平降低超過15%，且停藥后可維持至少1個(gè)月；無效：治療后患者BUA水平降低小于15%，甚至無降低?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

血清相關(guān)指標(biāo)：血清尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、BUA水平采用血液生化儀(廠家：Beckmann；型號：DXC800)進(jìn)行檢測。白細(xì)胞介素(IL)-1β、黃嘌呤氧化酶(XOD)、可溶性細(xì)胞間黏附因子(sICAM)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測。髓過氧化物酶(MPO)、ET-1采用貝克曼發(fā)光免疫法進(jìn)行檢測。血清TGF-β1水平采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS15.0軟件計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率(97.50%，顯效26例，有效13例，無效1例)顯著高于對照組(82.50%，顯效22例，有效11例，無效7例)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.000,P<0.05)。

2.2兩組血清生化指標(biāo)、炎癥因子水平比較 兩組治療前各血清生化指標(biāo)、炎癥因子水平無顯著性差異(P>0.05)；治療后上述指標(biāo)均顯著降低，且觀察組降低程度更顯著(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組血清ET-1、TGF-β1水平比較 兩組治療前血清ET-1、TGF-β1水平比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后ET-1、TGF-β1水平均顯著下降，其中觀察組血清ET-1、TGF-β1水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4安全性評價(jià) 治療后，觀察組惡心、腹瀉、關(guān)節(jié)痛各出現(xiàn)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%；對照組惡心2例、腹瀉1例、關(guān)節(jié)痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，兩組無顯著差異(χ2=0.160,P=0.692)。

表2 兩組血清生化指標(biāo)及炎癥因子水平比較

與治療前比較:1)P<0.05;與觀察組比較:2)P<0.05

表3 兩組血清ET-1、TGF-β1水平比較

3 討 論

高尿酸血癥發(fā)生的直接原因是機(jī)體嘌呤代謝發(fā)生紊亂及尿酸排泄出現(xiàn)異常，嘌呤的紊亂代謝容易導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶并沉積于關(guān)節(jié)、腎臟，關(guān)節(jié)沉積可起關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛、慢性炎癥；腎臟沉積則會導(dǎo)致腎間質(zhì)炎癥及纖維化、腎小管上皮細(xì)胞損壞等，最終引起腎臟功能異常。目前臨床治療策略主要是通過抑制或者干擾尿酸合成而降低BUA水平，同時(shí)改善炎性反應(yīng)。別嘌醇是臨床經(jīng)典用藥，作為次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似體，可與自身氧化代謝產(chǎn)物抑制黃嘌呤氧化酶、脫氫酶的活性，從而抑制次黃嘌呤、黃嘌呤在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為尿酸而降低血清、尿液中的尿酸水平。非布司他同樣作為尿酸合成抑制劑，通過選擇性抑制黃嘌呤氧化酶而降低BUA水平〔6，7〕。本研究表明聯(lián)合用藥可顯著提高療效，有效降低BUA水平，并未增加不良反應(yīng)，表明安全性好，可以為臨床用藥提供依據(jù)。

XOD、IL-1β、MPO、sICAM-1、TNF-α、Scr均為高尿酸血癥相關(guān)的炎性因子，對高尿酸血癥的進(jìn)展表現(xiàn)出不同的作用，也可一定程度反映高尿酸血癥患者的炎癥反應(yīng)、疾病進(jìn)展及腎臟功能。XOD可催化次黃嘌呤、黃嘌呤在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為尿酸，從而引起高尿酸血癥〔8〕；IL-1β可誘導(dǎo)尿酸鈉結(jié)合關(guān)節(jié)滑膜液中的IgG，從而活化滑膜細(xì)胞，并產(chǎn)生炎性因子；sICAM-1作為一種免疫球蛋白，可介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)還能作為免疫細(xì)胞功能抗原的配體而誘導(dǎo)各種免疫細(xì)胞的炎性反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性〔9〕。MPO作為一種血紅素蛋白酶，主要來源于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，是機(jī)體炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)〔6，10〕。TNF-α由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的聚集、活化。本研究結(jié)果說明聯(lián)合用藥有助于改善患者體內(nèi)炎癥水平，降低炎癥因子對腎臟的侵襲，有利于腎功能的恢復(fù)，從而促進(jìn)BUA的排泄，降低BUA水平，改善患者臨床表現(xiàn)。

ET-1作為一種血管收縮肽，具有廣泛的生物學(xué)活性，主要包括調(diào)節(jié)血管收縮、重塑、生成及細(xì)胞外基質(zhì)的合成；與NO作為一對作用相反的血管調(diào)節(jié)因子，共同調(diào)控血管的收縮舒張狀態(tài)及血凝狀態(tài)〔11〕。正常情況下，兩者處于動態(tài)平衡，高尿酸血癥產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致平衡失調(diào)，損傷血管，最終引起各炎癥因子分泌增加。本次研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥對ET-1下調(diào)作用更明顯。患者處于高尿酸血癥時(shí)，由于氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致ET-1含量增加，從而引起血管收縮、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、纖維化等，加快疾病進(jìn)展。一方面別嘌醇可通過選擇性干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌ET-1，減弱其收縮血管作用，聯(lián)合非布司他可有效降低高尿酸對NO的抑制，從而升高NO水平，增加其舒張血管作用，避免血管痙攣，改善內(nèi)皮細(xì)胞的作用，最終阻礙內(nèi)皮細(xì)胞對各炎性因子的釋放，從而產(chǎn)生治療效果。因此，總體表現(xiàn)為聯(lián)合治療后ET-1水平下降更顯著〔12,13〕。

TGF-β1是由腎小管上皮細(xì)胞合成、分泌的細(xì)胞因子，其過度表達(dá)可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞異常分化，從而引起腎小管間質(zhì)纖維化，是腎病進(jìn)展的重要細(xì)胞因子；同時(shí)，腎病又會導(dǎo)致尿酸排泄障礙，引起高尿酸血癥，而高尿酸血癥一方面能刺激腎小管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，另一方面可通過絲裂原活化蛋白激酶途徑最終促進(jìn)TGF-β1表達(dá)〔14,15〕。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥對TGF-β1下調(diào)作用更明顯。別嘌醇、非布司他均可通過降低BUA水平而降低TGF-β1，同時(shí)非布司他還可能通過選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，抑制炎性因子的表達(dá)而阻礙腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤，抑制TGF-β1相關(guān)基因的表達(dá)而降低TGF-β1水平。因此，聯(lián)合用藥可通過降低SUA途徑、選擇性抑制黃嘌呤氧化酶途徑抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而有效改善患者的腎臟功能，顯著降低TGF-β1水平。

總之，非布司他聯(lián)合別嘌醇治療高尿酸血癥療效顯著，可有效下調(diào)體內(nèi)ET-1、TGF-β1水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)，改善腎臟損傷，提高臨床療效。