重癥急性腦血管病引發(fā)多器官功能障礙綜合征機(jī)制的初步研究

樊敬峰

（大連市友誼醫(yī)院N-ICU 遼寧 大連 116001）

重癥急性腦血管病患者能否度過急性期，與是否伴發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）及多器官功能障礙綜合征(multi-organ dysfunction syndrome，MODS)密切相關(guān)[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，重癥急性腦血管病合并MODS的發(fā)生率為11.71%，而死亡率高達(dá)45.37%[2]。因此針對腦血管病急性期器官功能障礙發(fā)生機(jī)制以及治療方面的研究具有十分重要的意義。SIRS是MODS發(fā)病的基礎(chǔ)。近年來隨著基礎(chǔ)臨床研究的進(jìn)展，普遍認(rèn)為SIRS來源于局部的炎癥反應(yīng)，繼而引起機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的紊亂，從而促使SIRS的發(fā)生[3]。在這其中，尤其值得關(guān)注的是：全身炎癥反應(yīng)能夠?qū)е旅庖呒?xì)胞凋亡程序發(fā)生改變，后者反過來又進(jìn)一步加劇了免疫炎癥反應(yīng)的紊亂。SIRS的出現(xiàn)既涉及細(xì)胞因子導(dǎo)致的炎性反應(yīng)失控，又和免疫功能失調(diào)密切相關(guān)。本研究擬從腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)和單核細(xì)胞HLA-DR/CD14兩方面研究重癥急性腦血管病患者上述兩種物質(zhì)的變化，進(jìn)而揭示重癥急性腦血管病患者M(jìn)ODS的發(fā)生機(jī)制。

1.資料和方法

1.1 一般資料

2014年11 月—2016年4月大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房收治的重癥急性腦血管病患者38例，其中男25例，女13例，年齡69～87歲，平均年齡76.73歲，對照組20例，其中男13例，女7例，年齡58～81歲，平均年齡72.15歲，急性腦血管病診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過頭顱影像學(xué)檢查確認(rèn)，其中腦梗死30例，腦出血8例，入組患者均合并意識(shí)障礙，GCS評分小于12分，依據(jù)1991年ACCP制定的標(biāo)準(zhǔn)，診斷SIRS，合并2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙，診斷MODS[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）14天內(nèi)有感染者；（2）合并心、肺、肝、腎等臟器慢性功能不全者；（3）合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病以及近期腎上腺皮質(zhì)激素等影響免疫功能藥物使用史；（4）6個(gè)月內(nèi)手術(shù)、外傷以及急性心腦血管病史。

本研究獲得大連市友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意，所有入組患者均得到患者及其家屬的同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有入組患者以及受試者均在發(fā)病后第1、7天患者組1患者組2分別抽取靜脈血3毫升，3000轉(zhuǎn)高速離心后取上清液，-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。TNF-a測定采用放射免疫法測定，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。HLA-DR/CD14購自美國BD公司，采用流式細(xì)胞儀檢測，細(xì)胞分析軟件進(jìn)行免疫熒光陽性細(xì)胞百分率的計(jì)算。所有操作按照說明書嚴(yán)格執(zhí)行

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（±s）表示，組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者一般比較兩組患者在年齡、性別以及GCS評分方面無差異（P＞0.05）。

2.2 同對照組相比，重癥急性腦血管病患者血清中TNF-a含量在發(fā)病第1天即明顯升高（P=0.027），動(dòng)態(tài)觀察顯示，重癥急性腦血管病患者7天時(shí)死亡9例，剩余患者29例，死亡率23.68%。在發(fā)病后7天檢測存活患者血中TNF-a含量進(jìn)一步升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035），見表1。

表1 重癥急性腦血管病患者血中TNF-a含量測定值

2.3 重癥急性腦血管病患者血單核細(xì)胞HLA-DR/CD14的表達(dá)即明顯下降，雖未達(dá)到＜30%的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，但同對照組比較，下降具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0035）。進(jìn)一步動(dòng)態(tài)觀察，患者血單核細(xì)胞HLA-DR/CD14的表達(dá)有繼續(xù)下降的趨勢，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057），見表2。

表2 重癥急性腦血管病患者血單核細(xì)胞HLA-DR/CD14的表達(dá)

3.討論

急性腦血管病急性期患者死亡除與病灶部位、大小、是否中線移位、患者年齡、基礎(chǔ)疾病等因素有關(guān)外，目前認(rèn)為合并多器官功能障礙綜合征是腦血管病急性期死亡的主要原因之一，而來源于局部的炎癥反應(yīng)的SIRS是多器官功能障礙的基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體在遭受感染、創(chuàng)傷、缺血等應(yīng)激刺激時(shí)，心、肺、肝、腎等臟器的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，分泌產(chǎn)生TNF-a，后者作為初始物質(zhì)激活下游細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致全身代謝亢進(jìn)、微血管受損、毛細(xì)血管滲漏，心肌抑制、血液動(dòng)力學(xué)變化等病理過程，繼而SIRS發(fā)生[7]。在目前對SIRS的研究中，過度的炎癥反應(yīng)與早期的免疫抑制同時(shí)存在[3]，單核細(xì)胞上HLA-DR/CD14功能在于向淋巴細(xì)胞提呈抗原，另外也參與淋巴細(xì)胞的增殖、分化以及成熟[5-6]。本研究從炎癥反應(yīng)、免疫異常兩方面，發(fā)現(xiàn)重癥急性腦血管病患者在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)血TNF-a水平明顯增高，血HLA-DR/CD14明顯降低，提示在重癥腦血管病急性期組織的損傷即可應(yīng)答性產(chǎn)生TNF-a，且反應(yīng)靈敏，TNF-a的產(chǎn)生誘導(dǎo)下游瀑布式細(xì)胞因子的激活，重要臟器微循環(huán)障礙，促使SIRS的出現(xiàn)[8]。另外，本研究中血HLA-DR/CD14的降低，說明在重癥急性腦血管病急性期即存在免疫功能抑制，雖然研究中發(fā)現(xiàn)病例組血HLA-DR/CD14的降低未達(dá)到＜30%的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但與對照組比較，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此可認(rèn)為重癥急性腦血管病急性期至少存在明顯的免疫功能損害。而且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)隨著重癥急性腦血管病病情演變，HLA-DR/CD14的表現(xiàn)有繼續(xù)下降的趨勢。

本研究進(jìn)一步證實(shí)TNF-a參與了重癥急性腦血管病SIRS、MODS的發(fā)生、發(fā)展過程，另外本研究從免疫角度論證了重癥急性腦血管病SIRS、MODS的出現(xiàn)與免疫功能損害有關(guān)。重癥急性腦血管病SIRS、MODS的出現(xiàn)既涉及過度炎癥反應(yīng)，同時(shí)存在免疫損害。提示從抑制炎癥反應(yīng)、刺激免疫功能雙方面來診治重癥急性腦血管病的可行性。

但是，在重癥腦血管病領(lǐng)域，導(dǎo)致腦血管病發(fā)生的病因、發(fā)病機(jī)制不同，合并MODS發(fā)生的機(jī)制亦可能不同，因此，進(jìn)一步對重癥急性腦血管病進(jìn)行病因分層，繼而研究其導(dǎo)致MODS的發(fā)生機(jī)制很有裨益。