晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因分布及其一線治療現(xiàn)狀
——單中心真實(shí)世界研究

蘇寧 張賢蘭 黃惠怡 金韻 謝亞琳 周薇 何敬榮 岑文昌

廣州市胸科醫(yī)院1腫瘤科，2病理科（廣州510095）

肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其中肺腺癌及確診時(shí)晚期患者的比例均為50%左右［1］。近10年伴隨腫瘤生物學(xué)的進(jìn)展及新藥的涌現(xiàn)，晚期肺癌的治療療效也取得了明顯的改善。晚期肺腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療根據(jù)是否存在驅(qū)動(dòng)基因改變分別選擇酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療或含鉑雙藥化療。臨床實(shí)踐中通過(guò)sanger 測(cè)序法、PCR 法或二代測(cè)序技術(shù)（NGS）進(jìn)行腫瘤組織驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。指南推薦檢測(cè)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變大淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine，ROS1）等［2］。目前上市的TKIs 類(lèi)藥物存在不同的種類(lèi)及類(lèi)別，其療效、不良反應(yīng)及價(jià)格存在較大的差異。對(duì)真實(shí)世界中晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)及不同人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療狀況進(jìn)行分析有助于評(píng)價(jià)目前晚期肺腺癌臨床實(shí)踐的優(yōu)劣，指導(dǎo)改進(jìn)臨床實(shí)踐。本研究選擇肺癌專(zhuān)科中的晚期肺腺癌患者，分析其常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK 及ROS1 狀態(tài)，探索基因狀態(tài)與臨床特征的關(guān)系，并初步探尋真實(shí)世界中晚期肺腺癌不同驅(qū)動(dòng)基因事件人群的一線治療情況及其靶向用藥分布。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016-2017年廣州市胸科醫(yī)院腫瘤科病理診斷明確的204 例晚期肺腺癌患者臨床資料，所有患者的病理組織均進(jìn)行EGFR、ALK 及ROS1 基因檢測(cè)，其中男137 例，女67 例，平均年齡（59.66 ± 12.17）歲。一線標(biāo)準(zhǔn)治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）EGFR 突變：EGFR-TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奧希替尼；（2）ALK∕ROS1 陽(yáng)性：克唑替尼；（3）驅(qū)動(dòng)基因陰性：含鉑雙藥化療［3］。臨床資料及樣本采集獲得廣州市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 研究方法 所有患者的病理組織均經(jīng)常規(guī)病理評(píng)估，癌組織量足以進(jìn)行基因檢測(cè)；基因檢測(cè)試劑盒采用人類(lèi)EGFR∕ALK∕ROS1 基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（廈門(mén)艾德，ADx-EAR01）進(jìn)行。該試劑盒的檢測(cè)位點(diǎn)包括：EGFR 基因突變-E746_A750del（2235_2249del15），E746_A750del（2236_2250del15），L747_P753 ＞S，E746_S752 ＞V，L747_A750 ＞P，L747_T751del，L858R，G719X，L861Q，T790M，S768I；ALK 融合基因- EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20；ROS1 融 合 基 因-SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 32，SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 34，CD74 exon 6；ROS1 exon 34，EZR exon 10；ROS1 exon 34。操作流程詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，其比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料相關(guān)性分析采用χ2檢驗(yàn)和Fisher's 精確概率法。繪圖采用Microsoft Office Excel 2016 進(jìn)行。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因分布 204 例晚期肺腺癌患者，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者占53.9%（110∕204），驅(qū)動(dòng)基因陰性占46.1%（94∕204）。驅(qū)動(dòng)基因事件類(lèi)別方面，EGFR 基因突變陽(yáng)性占46.1%（94∕204），其中19del 突變?yōu)?5.0%（51∕204）、21L858R 突變?yōu)?7.6%（36∕204）、其他突變類(lèi)型為3.4%（7∕204）；ALK 融合突變陽(yáng)性占6.4%（13∕204），ROS1 融合突變陽(yáng)性占1.5%（3∕204）（圖1）。

2.2 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因事件與臨床特征之間的關(guān)系 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)與性別和吸煙狀態(tài)有關(guān)（P=0.000）。在204 例入組患者中，女67 例，男137 例，非吸煙患者104 例，吸煙患者100例。驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性率分別為：女性74.6%（50∕67）、男性43.8%（60∕137），非吸煙患者69.0%（69∕100）、吸煙患者39.4%（41∕104）；另外，晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)與腫瘤分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009），而與年齡、淋巴結(jié)分期、同側(cè)肺多發(fā)結(jié)節(jié)、大血管侵犯、漿膜受侵差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 晚期肺腺癌患者一線治療現(xiàn)狀 本次分析納入的EGFR 突變、ALK∕ROS1 陽(yáng)性、驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例分別為77.7%（73∕94）、37.5%（6∕16）、46.8%（44∕94），三者之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，圖2）。整個(gè)納入人群中使用的靶向治療藥物分布，見(jiàn)圖3，其中第1代EGFR-TKIs 使用比例為70.6%（60∕85）。

圖1 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)分布Fig.1 Distribution of driver gene status in advanced lung adeno carcinoma

3 討論

肺癌是一組具有不同細(xì)胞起源的異質(zhì)性疾病，目前根據(jù)其病理類(lèi)型、驅(qū)動(dòng)基因事件、臨床分期進(jìn)行針對(duì)性治療。精準(zhǔn)治療時(shí)代強(qiáng)調(diào)對(duì)肺癌的基因組進(jìn)行評(píng)估以指導(dǎo)個(gè)體化的治療。腫瘤相關(guān)基因根據(jù)其在癌變過(guò)程中承擔(dān)的角色不同，分為驅(qū)動(dòng)基因和乘客基因。某些腫瘤屬于癌基因驅(qū)動(dòng)型腫瘤，對(duì)該類(lèi)腫瘤進(jìn)行針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療往往能取得極佳的療效和較低的不良反應(yīng)，而被稱為“可靶向腫瘤”，部分肺腺癌即為此類(lèi)腫瘤［4］。西方研究認(rèn)為大約有30%的肺癌具有明確的驅(qū)動(dòng)基因事件［5］，而MIDHA 等［6］通過(guò)對(duì)全球文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌單純EGFR 基因突變率在27%～66%。本研究通過(guò)對(duì)真實(shí)世界中晚期肺腺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高達(dá)53.9%的患者具有驅(qū)動(dòng)基因改變，屬于可靶向的治療人群，而這種驅(qū)動(dòng)基因事件的發(fā)生率在不同種族間具有差異性，東亞人群肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因事件較其他種族人群高［7］，在臨床實(shí)踐及臨床研究中需考慮到這種差異。在驅(qū)動(dòng)基因類(lèi)別方面，EGFR基因突變是最早發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因事件［8］，本研究中，EGFR基因突變占所有突變的比例高達(dá)85.5%（94∕110），而ALK及ROS-1 基因融合陽(yáng)性也在晚期肺腺癌中占有7.8%（16∕204）的比例，相關(guān)數(shù)據(jù)與既往研究一致［9］。

晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性常見(jiàn)于女性、非吸煙患者，本次研究再次重復(fù)了既往臨床研究的結(jié)果［10］，提示女性、非吸煙的晚期肺腺癌的獨(dú)特之處，故在臨床實(shí)踐中對(duì)于此類(lèi)人群的分子診斷及靶向治療的策略需要更為積極。而晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性與腫瘤分期、漿膜侵犯亦相關(guān)，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期肺腺癌患者常常在原發(fā)腫瘤較小的時(shí)候就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，說(shuō)明此類(lèi)腫瘤生物學(xué)行為上的高侵襲性。導(dǎo)致細(xì)胞惡變的驅(qū)動(dòng)基因突變從生物學(xué)上確實(shí)可以導(dǎo)致細(xì)胞高侵襲性的發(fā)生，而相關(guān)臨床研究也提示EGFR 突變肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生比例較野生型患者高，分別為60.5%、30.6%［11］。因此，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺腺癌晚期其初診時(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶評(píng)估應(yīng)注意選擇高敏感性的檢查方式如全身PET-CT 等，治療過(guò)程中常見(jiàn)轉(zhuǎn)移侵犯部位如腦、漿膜等的隨訪可考慮更為密切。

表1 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因事件與臨床特征間的關(guān)系Fig.1 Relationship between driver gene status and clinic characteristic in advanced adeno carcinoma 例（%）

圖2 晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因事件不同人群一線標(biāo)準(zhǔn)治療情況Tab.2 First line standard treatment of different driver genes population in advanced adeno carcinoma

圖3 晚期肺腺癌靶向治療藥物分布Tab.3 Distribution of target therapy drug in advanced adeno carcinoma

不同驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的晚期肺腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案及其療效不同，其中驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者具有針對(duì)性的靶向治療，其有效率較傳統(tǒng)含鉑化療方案有效率高，疾病緩解時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)較小，更由于其為口服制劑，相較于傳統(tǒng)靜脈化療，患者的接受度高。本研究是來(lái)源于真實(shí)世界的分析，證實(shí)了EGFR 突變的晚期肺腺癌人群接受EGFR-TKIs 一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例較高，達(dá)77.7%。而ALK∕ROS1 陽(yáng)性及驅(qū)動(dòng)基因陰性的人群接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療的比例較低，分別為37.5%、46.8%。值得注意的是ALK∕ROS1 陽(yáng)性人群接受一線靶向治療的比例比驅(qū)動(dòng)基因陰性患者接受一線化療的比例更低，筆者分析原因可能是國(guó)內(nèi)針對(duì)該基因的靶向藥物-克唑替尼的價(jià)格較為昂貴（超過(guò)5 萬(wàn)元∕月），且未納入醫(yī)療保險(xiǎn)。EGFR 突變?nèi)巳旱陌邢蛑委熕幬镞x擇種類(lèi)較多，且費(fèi)用較為適宜，尤其是近年隨著第2 代、第3 代EGFR-TKIs 藥物的上市，第1 代EGFR-TKIs 藥物的價(jià)格下降明顯，使得該類(lèi)人群對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)治療的接受度提高，而本研究中靶向用藥的分布也證實(shí)了目前主要靶向用藥以第1 代EGFR-TKIs 為主，占所有靶向藥物的比例高達(dá)70.6%（60∕85）。但是，值得注意的是新一代TKIs較第1 代TKIs 在療效上存在明顯的優(yōu)勢(shì)，如奧希替尼［12］、達(dá)克替尼（dacomitinib）［13］優(yōu)于吉非替尼、厄洛替尼；阿雷替尼（alectinib）［14］優(yōu)于克唑替尼。面對(duì)過(guò)去5年有13 種治療非小細(xì)胞肺癌新藥獲得批準(zhǔn)的現(xiàn)狀下［15］，如何在兼顧醫(yī)療成本的前提下，盡可能提高肺腺癌不同驅(qū)動(dòng)基因人群接受一線標(biāo)準(zhǔn)治療以及最新的藥物治療的幾率，是在制訂相關(guān)醫(yī)療政策時(shí)值得考慮的重要問(wèn)題。

晚期肺腺癌的全程管理已成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤領(lǐng)域的一個(gè)典范，本研究的數(shù)據(jù)來(lái)自真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過(guò)程和真實(shí)條件下的晚期肺腺癌患者驅(qū)動(dòng)基因分布情況及一線治療情況，減少了隨機(jī)臨床對(duì)照研究的一些限制，充分反映了目前臨床實(shí)踐與臨床指南的差距，能對(duì)后續(xù)醫(yī)療政策的調(diào)整提供一定的參考價(jià)值［16］。但該研究?jī)H為單中心研究且納入人群的規(guī)模受限，數(shù)據(jù)的多元性不足，值得進(jìn)行大范圍內(nèi)、多中心的肺腺癌真實(shí)世界研究，為改善臨床實(shí)踐提供更多參考。