無癥狀高尿酸血癥藥物治療相關(guān)臨床研究

大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院 劉栩晗 綜述 高政南 審校

前 言

過去的幾十年里無癥狀高尿酸血癥大幅增加，動物實驗、體外試驗、大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查以及小規(guī)模的臨床試驗均提示高尿酸血癥可能會促進(jìn)高血壓、慢性腎臟病和心血管疾病的發(fā)生。藥物能夠降血尿酸，但對于治療后是否會延緩高血壓、慢性腎臟病、心血管疾病、肥胖、糖尿病和高脂血癥等慢性合并癥的進(jìn)展仍然存在爭議。本文主要就無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的問題及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

無癥狀高尿酸血癥的概念

高尿酸血癥定義是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。無癥狀高尿酸血癥定義為只有高尿酸血癥而無痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎結(jié)石。痛風(fēng)的主要發(fā)病原因是尿酸單鈉晶體鹽(尿酸鹽結(jié)晶)沉積。雖然動脈粥樣硬化性疾病、高血壓和慢性腎臟疾病與升高的血清尿酸濃度有關(guān)，但是尿酸鹽結(jié)晶沉積和這些疾病之間的直接的關(guān)系還不清楚。研究表明，尿酸鹽結(jié)晶體不僅存在于痛風(fēng)的各個時期，而且在單純性高尿酸血癥患者中也存在，它可能是高尿酸血癥發(fā)展至痛風(fēng)的一個重要的中間階段。因此，目前認(rèn)為既往高尿酸血癥及痛風(fēng)分期(無癥狀高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng))不能反映該疾病關(guān)鍵的病理基礎(chǔ)。近年來，先進(jìn)的成像方法不斷改進(jìn)，偏振光顯微鏡、超聲和雙能CT均能高度特異地檢測尿酸單鈉晶體鹽。有學(xué)者提出了一個新的臨床分期系統(tǒng)，A階段：高尿酸血癥，但無尿酸單鈉晶體沉積的證據(jù)及痛風(fēng)的癥狀；B階段：高尿酸血癥，通過顯微鏡或高級成像觀察到尿酸鹽結(jié)晶沉積，但沒有痛風(fēng)的癥狀；C階段：既往或目前的尿酸鹽結(jié)晶沉積伴痛風(fēng)發(fā)作的癥狀；D階段：慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎或合并痛風(fēng)石。對高尿酸血癥及痛風(fēng)的臨床分期系統(tǒng)的修改具有許多優(yōu)點。這種分期系統(tǒng)為潛在的無癥狀疾病篩查提供了合理的基礎(chǔ)。對于單純高尿酸血癥可通過先進(jìn)的成像方法來檢測無癥狀高尿酸血癥尿酸鹽結(jié)晶沉積的情況進(jìn)行分級。此外，這項擬議的修訂提供了一個明確的重點，痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積的一種慢性疾病，而且將影響到無癥狀高尿酸血癥預(yù)防和治療的策略，特別是影響到B階段疾病(有尿酸鹽晶體沉積，但沒有痛風(fēng)的癥狀)的防治[1]。

無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的問題

目前，無癥狀高尿酸血癥藥物治療面臨的主要問題為是否需要降尿酸藥物治療，各種觀點尚未統(tǒng)一，亞洲指南與歐美指南觀點很大不同。亞洲指南堅持無癥狀高尿酸血癥需要降尿酸治療的理由是：①高尿酸血癥的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，且患者群呈現(xiàn)年輕化的趨勢。20世紀(jì)80年代歐美國家高尿酸血癥患病率為2%～18%。1998年上海高尿酸血癥患病率為10.1%，2009年山東高尿酸血癥患病率為16.99%，2010年江蘇農(nóng)村高尿酸血癥患病率達(dá)12.2%[2,3]。②高尿酸血癥的危害巨大。代謝綜合征的患病率隨著血尿酸的升高而升高；血尿酸水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，與體質(zhì)指數(shù)和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)；高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險隨著血尿酸水平的升高而增加；血尿酸是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，兩者可能存在因果關(guān)系；血尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者；血尿酸可預(yù)測心血管及全因死亡，是預(yù)測心血管事件發(fā)生的獨立危險因素，更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素；血尿酸水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險[4-6]。因此，2002年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會首次提出對無癥狀高尿酸血癥應(yīng)根據(jù)有無并發(fā)癥給予分層治療，并于2011年提出了治療流程[7]，倡導(dǎo)在生活方式干預(yù)失效后對血清尿酸水平高于480μmol/L且有并發(fā)癥的無癥狀高尿酸血癥患者進(jìn)行藥物治療。2009年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會以及2012年心血管疾病合并無癥狀高尿酸血癥診治中國專家共識小組，也提出了與日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會診治指南類似但更加積極的治療方案，該治療方案把無癥狀高尿酸血癥根據(jù)有無合并心血管危險因素或心血管疾病(包括高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、血脂異常、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常)分成兩類，每一類又根據(jù)不同血清尿酸值提出不同的治療方案[2,3]。

而另一部分的學(xué)者提倡對無癥狀高尿酸血癥進(jìn)行非藥物治療，即改善生活方式，對伴發(fā)的高血壓病、糖尿病、血脂異常、心腦血管病、肥胖等進(jìn)行治療，現(xiàn)有的歐美指南都堅持這種觀點。其理由：①不管血尿酸水平多高，大多數(shù)高尿酸血癥并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有小部分會出現(xiàn)痛風(fēng)，甚至即使尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積后發(fā)生痛風(fēng)的幾率也比較低，而且單純高尿酸血癥出現(xiàn)腎結(jié)石的風(fēng)險很低，不會引起明顯的腎功能不全[8]。②降尿酸治療有明顯的不良反應(yīng)，目前一線用藥別嘌醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，其中別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征，最常見的是剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等，其發(fā)生率雖然低，但據(jù)文獻(xiàn)報道一旦發(fā)生其死亡率達(dá)20%～25%。苯溴馬隆自20世紀(jì)80年代以來在歐洲、亞洲、非洲廣泛使用。2003年曾因發(fā)生過4例肝臟嚴(yán)重不良反應(yīng)而在歐洲部分國家撤出市場。但流行病藥理學(xué)專家和臨床專家對上述病例分析后發(fā)現(xiàn)，只有1例患者的嚴(yán)重肝損害與苯溴馬隆有關(guān)，其余3例均缺乏充分的證據(jù)。即使把所有報道病例都認(rèn)為與苯溴馬隆有關(guān)，肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率僅為1/17000[9]。據(jù)估算，歐洲的整體發(fā)生率僅為每10萬張?zhí)幏桨l(fā)生1例[10]，遠(yuǎn)低于許多常見藥物的發(fā)生率。因此認(rèn)為，苯溴馬隆從歐洲市場撤出不符合患者利益。目前，多數(shù)國家已恢復(fù)臨床應(yīng)用，且國際上多個國家的權(quán)威指南和專家共識推薦其作為重要的降尿酸藥物，證明了其安全性。③目前雖然有證據(jù)表明長期無癥狀高尿酸血癥是代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，但是無癥狀高尿酸血癥降尿酸藥物治療是否能減少高尿酸血癥伴發(fā)的慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，尚缺少大型長期隨訪研究的證據(jù)支持。

無癥狀高尿酸血癥藥物治療相關(guān)臨床研究

無癥狀高尿酸血癥進(jìn)行降尿酸治療是否能控制慢性合并癥的發(fā)展還不清楚，相關(guān)臨床研究還較少，下面主要對近年來無癥狀高尿酸血癥降尿酸藥物治療的相關(guān)臨床研究進(jìn)行總結(jié)。

目前，評價降尿酸治療在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中作用的研究還很有限。Kanbay等[11]作了一項開放性試驗，其中48名腎功能正常的高尿酸血癥患者應(yīng)用黃嘌呤氧化酶抑制劑3個月(別嘌醇，300mg/d)。3個月治療后與基線相比，高尿酸血癥組平均血尿酸有明顯下降，治療后患者平均腎小球濾過率增加與血肌酐下降相關(guān)，治療組與基線尿蛋白排泄率無明顯改變。在3個月時治療組和對照組腎小球濾過率，血肌酐和尿蛋白排泄率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kanbay[12]在隨后的一項開放隨機(jī)試驗中，將72例腎功能正常的高尿酸血癥患者隨機(jī)分入黃嘌呤氧化酶抑制劑組(別嘌醇，300mg/d)和對照組，4個月后治療組與基線相比，血尿酸水平有顯著降低，且與基線相比，治療組平均腎小球濾過率升高，而尿蛋白清除率無明顯變化。各項指標(biāo)在治療組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異。Siu等[13]將基線存在腎臟疾病伴高尿酸血癥患者隨機(jī)分入黃嘌呤氧化酶抑制劑組(血肌酐≤150μmol/L、別嘌醇200mg/d、血肌酐＞150μmol/L、別嘌醇100mg/d)或?qū)φ战M。治療12個月后，治療組患者尿酸水平顯著降低，但與基線相比，治療組血肌酐無顯著變化，而對照組有顯著增加，提示別嘌醇治療可維持腎功能。與基線相比，兩組尿蛋白清除率無顯著差別。

一項關(guān)于無癥狀高尿酸血癥干預(yù)治療的M eta分析[14]，納入了9項應(yīng)用別嘌醇作為降尿酸藥物的研究，其中兩項研究分別應(yīng)用促尿酸排泄劑(苯溴馬隆)和尿酸酶制劑(拉布立酶)。將納入研究分為別嘌醇組和非別嘌醇組行亞組分析，以期發(fā)現(xiàn)降尿酸治療對腎功能的效應(yīng)與降尿酸方案之間是否存在相關(guān)性。亞組分析結(jié)果顯示，降尿酸治療方案對腎功能的效應(yīng)無明顯影響，不支持基線血壓與降尿酸治療對腎功能的作用兩者之間具有正相關(guān)聯(lián)系，還需要更多的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證明基線血壓與降尿酸藥物對腎功能作用的關(guān)系。

在對8個慢性腎病的隨機(jī)對照性治療研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析[15]后顯示，5項研究在采用別嘌醇治療GFR在治療前后沒有顯著變化[MD 3.1m l/(min·1.73m2)，95%CI 0.9～ 7.1]；另外3項研究中別嘌醇可避免患者肌酐升高(MD-0.4mg/dl，95%CI 0.8～ -0.0)。結(jié)果表明，別嘌醇治療盡管對延緩CKD的進(jìn)展有一定作用，但是對于終末期腎病進(jìn)展或死亡的影響不確定。因此，尚需要做進(jìn)一步大樣本隨機(jī)研究。

在血管方面的研究，在慢性心力衰竭、近期發(fā)生缺血性卒中、2型糖尿病、代謝綜合征及無癥狀性高尿酸血癥的患者中，別嘌醇治療能夠改善外周血管和腦血管的內(nèi)皮功能[16]。一項82例慢性心衰患者的雙盲、隨機(jī)、交叉、安慰劑對照研究[17]顯示，采用苯溴馬隆治療8周后，患者空腹胰島素、HOMA-IR、腫瘤壞死因子-α水平明顯改善(P＜0.05)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，即使是在尿酸水平降低的情況下，促尿酸排泄劑丙磺舒對內(nèi)皮功能也無影響[18,19]。一種可能是黃嘌呤氧化酶在心力衰竭患者血管中含量較高，因而與丙磺舒等促尿酸排泄劑相比，黃嘌呤氧化酶抑制劑能夠在內(nèi)皮細(xì)胞中更好地發(fā)揮降尿酸作用；還有一種可能是別嘌醇對內(nèi)皮功能改善的原因不是降尿酸，而是抑制了黃嘌呤氧化酶的氧化功能。

在一項關(guān)于新診斷的青年高血壓的隨機(jī)臨床對照研究[20]中，別嘌醇治療組66%可以降至正常，而對照組只有3%達(dá)到正常血壓。該研究提示，別嘌醇治療能夠在新診斷的青年高血壓患者中起到降壓作用。

雖然上述研究均提示降尿酸治療在無癥狀高尿酸血癥患者中的潛在獲益，但是這些研究規(guī)模較小，入選人數(shù)較少，隨訪時間也較短，還需要設(shè)計嚴(yán)格的、多中心的、大型病例對照研究來進(jìn)一步驗證。

無癥狀高尿酸血癥治療的建議

高尿酸血癥的處理方法是：①低嘌呤飲食。作為首選措施，必須限制海鮮、動物內(nèi)臟、葷湯的攝入；適量限制豆類、肉類、香菇、花生、腰果、瓜子、油菜等的攝入。②低脂飲食。脂肪在體內(nèi)具有阻礙腎臟排泄尿酸作用，應(yīng)減少脂肪攝入，適當(dāng)控制糖類攝入。③低鹽飲食。鈉鹽有促使尿酸沉淀的作用，應(yīng)限制每日鈉鹽攝入。④多飲水。飲水量每天保持2000m l以上，可以促進(jìn)尿酸排泄及預(yù)防尿路結(jié)石。⑤避免應(yīng)用水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的藥物。⑥降尿酸治療。無癥狀的高尿酸血癥如有急性血尿酸產(chǎn)生過多，血尿酸＞714μmol/L者應(yīng)進(jìn)行降尿酸治療。無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素或心血管疾病時，如血尿酸＞476μmol/L，則給予生活指導(dǎo)加藥物治療；如無心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5μmol/L，則給予生活指導(dǎo)加藥物治療。

1. 別嘌醇

別嘌醇是目前應(yīng)用最廣的降尿酸藥物。別嘌醇為競爭性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成產(chǎn)生降尿酸作用。初始劑量每次50mg，2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用。腎功能不全患者，當(dāng)Ccr＜60m l/min時應(yīng)減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr＜15m l/m in禁用。別嘌醇不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)給予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴(yán)重的別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征(allopurinol hypersen sitivitysyndrome，AHS)。在腎功能不全患者及采用噻嗪類利尿劑時該風(fēng)險增加。Khanna等[21]研究證實，AHS與白細(xì)胞抗原HLA-B5801基因陽性密切相關(guān)。中國漢族人HLA-B58陽性率達(dá)6%～8%，而白人僅為2%。雖然AHS的發(fā)生率僅0.1%，但病死率高達(dá)20%。

2. 非布司他

非布司他是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，2009年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于長期治療慢性痛風(fēng)患者的高尿酸血癥。非布司他能同時抑制還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶，加之形成的藥物-酶復(fù)合物極其穩(wěn)定，理論上其降尿酸作用較別嘌醇更強(qiáng)。因無嘌呤樣核心結(jié)構(gòu)，非布司他主要適用于別嘌醇過敏不耐受或治療失敗者。非布司他主要經(jīng)肝代謝，用于輕至中度肝、腎功能受損的患者時都不需調(diào)整劑量。作為一個新的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布司他已在關(guān)鍵性的隨機(jī)對照臨床試驗中被證實，其不僅具有強(qiáng)力、迅速降低血清尿酸濃度的作用，而且降尿酸的療效顯著優(yōu)于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)用藥別嘌醇。由于其不良反應(yīng)與別嘌醇相似，對于別嘌醇治療有效的高尿酸血癥患者，非布司他還沒有顯現(xiàn)較別嘌醇顯著的優(yōu)點或益處。因此，非布司他對不能耐受別嘌醇治療的患者最為有用[22]。

3. 促進(jìn)尿酸排泄的藥物

該類藥物通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛[23]。代表藥物為苯溴馬隆。苯溴馬隆適用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者。對于Ccr＞60m l/m in的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下，服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌醇[24]。

堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值。治療期間應(yīng)多飲水，初期飲水量不得少于1500～2000m l，以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的最初2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。少見的不良反應(yīng)包括可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等。罕見肝功能損害, 國外報道發(fā)生率為1/17000。

4. 其他藥物

近年來越來越多的研究認(rèn)為，某些降壓藥、調(diào)脂藥具有輕度降尿酸作用。比如，氯沙坦在降壓的同時也降低了尿酸水平，尤其適用于血壓控制欠佳且伴有高尿酸血癥的患者。微?；姆侵Z貝特能夠有效地改善高甘油三酯血癥和高尿酸血癥患者的脂質(zhì)和尿酸的代謝，并獨立于尿酸的基線水平及性別。

結(jié) 語

無癥狀高尿酸血癥可能在合并癥如高血壓、慢性腎臟病、心血管疾病中起到了促進(jìn)作用。肥胖、高脂血癥和胰島素抵抗也與高血尿酸有關(guān)，也有一些研究證明了高尿酸血癥在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到了一定作用。隨著全世界高尿酸血癥的發(fā)病率增加，高尿酸血癥與其合并癥之間的密切聯(lián)系也日益受到關(guān)注?；颊邞?yīng)該保持體重、避免高嘌呤飲食，改善生活方式，對伴發(fā)的高血壓病、糖尿病、血脂異常、心腦血管病、肥胖等疾病進(jìn)行積極治療。對于無癥狀高尿酸血癥的患者，降尿酸治療是否能夠獲益，仍需要多中心的大型病例對照研究來驗證，這也是未來研究需要解決的重要問題。

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