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    富馬酸酮替芬緩釋膠囊的制備與體外釋放度評價(jià)*

    2019-03-06 06:35:52黎煒烘
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2019年3期
    關(guān)鍵詞:微丸富馬酸百分率

    黎煒烘

    (廣州科的信醫(yī)藥技術(shù)有限公司,廣州 510260)

    富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)為口服強(qiáng)效過敏遞質(zhì)阻釋劑,為抗變態(tài)反應(yīng)類藥物,臨床用于變應(yīng)性鼻炎和過敏性支氣管哮喘的預(yù)防和治療。富馬酸酮替芬為高溶解高滲透性藥物,半衰期3~5 h,口服經(jīng)胃腸道可迅速完全吸收,生物利用度3%~4%,生物制劑學(xué)研究表明其適于被開發(fā)成緩釋制劑[1-2]。目前,國外只有富馬酸酮替芬緩釋片上市,沒有緩釋微丸制劑上市,國內(nèi)只有普通制劑批準(zhǔn)上市,暫時(shí)沒有緩釋制劑上市和注冊申報(bào)。開發(fā)緩釋微丸制劑可以滿足臨床用藥需求。緩釋微丸為多單元型給藥系統(tǒng),較緩釋片具有局部刺激性小、體內(nèi)分布面積大、生物利用度高、受食物和胃排空影響小、不易出現(xiàn)突釋、易分劑量等優(yōu)點(diǎn),臨床應(yīng)用優(yōu)于緩釋片,已逐漸成為目前緩控釋制劑的研究熱點(diǎn)之一[3]。筆者在市售緩釋片的基礎(chǔ)上,制備1天1次、24 h釋放的富馬酸酮替芬緩釋微丸制劑,并對其體外釋放度進(jìn)行評價(jià),以期為富馬酸酮替芬緩釋制型的進(jìn)一步開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 MINI250型多功能擠出滾圓包衣機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司);G20多功能濕法混合制粒機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司);ZRS-8G型智能溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司);Waters2695高效液相色譜儀(沃特世公司);T6紫外-可見分光光度儀(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);BSA124S電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司,感量:0.01 mg)。

    1.2試藥 富馬酸酮替芬原料藥(浙江蘇泊爾制藥有限公司,批號:022-120604,含量:99.8%),富馬酸酮替芬對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100230-200602,含量:100%),Zaditen?L.P.緩釋片(Novartis Pharma S.P.A,規(guī)格:2 mg,批號:004,006,015),微晶纖維素(臺灣明臺化工股份有限公司,批號:C1306070),乳糖(Meggle Group,批號:L1315),Aquacoat ECD(乙基纖維素水分散體,F(xiàn)MC Corporation,批號:J8617),EudragitNE30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體,Evonik Industries AG,批號:B140712095);Surelease(乙基纖維素混懸液,上??房蛋录夹g(shù)有限公司,批號:IN526253),乙基纖維素(上??房蛋录夹g(shù)有限公司,批號:KI10533T12),其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1緩釋膠囊的制備 稱取處方量主藥和輔料,過篩孔內(nèi)徑150 μm(100目篩)混合均勻,加適量黏合劑溶液制成軟材,擠出滾圓機(jī)制得濕微丸,置烘箱中干燥,篩取篩孔內(nèi)徑590~710 μm(24~30目)含藥丸芯。按處方量配制緩釋包衣溶液,將含藥丸芯置流化床包衣機(jī)中,調(diào)節(jié)參數(shù)使丸芯處于最佳流化狀態(tài),待丸芯預(yù)熱溫度達(dá)物料溫度高定值后,將包衣溶液用噴槍進(jìn)行包衣,包衣結(jié)束后取出緩釋微丸置烘箱中熟化24 h。將熟化后的緩釋微丸根據(jù)含量規(guī)格(每粒2 mg),灌裝于2號空心膠囊。

    2.2含量測定方法 取樣品20粒,精密稱定,計(jì)算平均裝量,取內(nèi)容物,混合均勻,精密稱取適量(相當(dāng)于酮替芬1 mg),置100 mL量瓶,加水適量,振搖使富馬酸酮替芬溶解,加水稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液,照紫外-可見分光光度法(《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則 0401),在301 nm波長處測定吸光度;另取富馬酸酮替芬對照品,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成每毫升約含14 μg的溶液,同法測定,計(jì)算,并將結(jié)果乘以0.7272,即得[4]。

    2.3釋放度測定及方法學(xué)驗(yàn)證

    2.3.2溶出介質(zhì)溶解度測定 分別用介質(zhì)1、介質(zhì)2、介質(zhì)3和介質(zhì)4配制成37 ℃富馬酸酮替芬過飽和溶液,測得其溶解度分別為46.88,27.39,24.30和20.25 mg·mL-1,均能滿足漏槽條件。

    2.3.3檢測波長的選擇 分別取用上述4種介質(zhì)配制的對照品溶液、自研樣品溶液和市售緩釋片溶液,在190~400 nm波長范圍內(nèi)掃描,均測得λmax為301 nm,所以選擇301 nm作為檢測波長。

    2.3.4干擾實(shí)驗(yàn) 分別取用上述4種介質(zhì)配制的空白輔料溶液和空心膠囊溶液,在301 nm波長處測定吸光度,結(jié)果顯示均無吸收,不干擾測定。分別取對照品溶液、自研樣品溶液和緩釋片溶液,用孔徑0.45 μm濾膜濾過5 mL后,取續(xù)濾液和原液在301 nm波長處測定吸光度,濾過前后吸光度無變化,濾膜不產(chǎn)生吸附干擾影響。

    2.3.5線性關(guān)系考察 取對照品適量,分別用上述4種介質(zhì),配制成1.0,2.5,5,7.5,10,12.5 μg·mL-1線性實(shí)驗(yàn)溶液,在301 nm波長處測定吸光度。以濃度-吸光度進(jìn)行線性回歸,線性回歸方程分別如下,介質(zhì)1C=23.64A+5.82(r=0.999 3)、介質(zhì)2C=24.66A+3.22(r=0.999 8)、介質(zhì)3C=24.50A+1.97(r=0.999 4)、介質(zhì)4C=25.75A+2.87(r=0.999 2)。

    2.3.6重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取用上述4種介質(zhì)配制5 μg·mL-1供試品溶液各6份,在301 nm波長處測定吸光度,計(jì)算得介質(zhì)1 RSD=0.84%(n=6)、介質(zhì)2 RSD=0.92%(n=6)、介質(zhì)3 RSD=1.03%(n=6)、介質(zhì)4 RSD=0.98%(n=6)。

    2.3.7加樣回收率實(shí)驗(yàn) 取已知含量的供試品5份,分別用上述4種介質(zhì),配制供試品溶液,精密加入1 μg·mL-1對照品貯備液1 mL,在301 nm波長處測定吸光度,計(jì)算平均回收率:介質(zhì)1為99.3%(RSD=1.12%,n=5)、介質(zhì)2為98.9%(RSD=0.99%,n=5)、介質(zhì)3為100.5%(RSD=1.07%,n=5)、介質(zhì)4為99.6%(RSD=1.18%,n=5)。

    2.3.8溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取“2.3.6”項(xiàng)供試品溶液,置37 ℃水浴中放置36 h,分別于0,2,4,6,8,10,12,24,36 h取樣,在301 nm波長處測定吸光度,計(jì)算得介質(zhì)1 RSD=1.53%(n=9)、介質(zhì)2 RSD=1.77%(n=9)、介質(zhì)3 RSD=1.36%(n=9)、介質(zhì)4 RSD=1.29%(n=9)。4種介質(zhì)9個(gè)時(shí)間點(diǎn)的RSD均<2.0%,表明供試品在36 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.3.9非模型依賴相似因子計(jì)算方法及判斷 相似因子(f2)是衡量兩條溶出釋放曲線相似度的參數(shù),計(jì)算公式如下。

    其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù),Rt為參比樣品在t時(shí)刻的溶出度值,Tt為自制樣品在t時(shí)刻的溶出度值。相似因子的具體測定步驟如下:①分別取自制樣品和參比樣品各12片(粒),測定其溶出曲線;②取兩條曲線上各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度值,根據(jù)上述公式計(jì)算f2;③f2值越接近100,則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下,f2值高于50,可認(rèn)為兩條曲線具有相似性,自制樣品與參比樣品具有等效性[6]。

    2.4緩釋微丸包衣的影響因素考察

    2.4.1包衣材料及包衣增重 分別考察AquacoatECD、EudragitNE30D、 Surelease和乙基纖維素4種緩釋包衣材料及包衣增重對釋放性能的效果,并與Zaditen?L.P.緩釋片進(jìn)行比較。參照《中華人民共和國藥典》2015年版富馬酸酮替芬膠囊溶出度項(xiàng)下的小杯法,以水200 mL為介質(zhì),轉(zhuǎn)速75 r·min-1,分別測定試制樣品的釋放曲線,結(jié)果見圖1-4。結(jié)果表明,用Surelease包衣增重6%的釋放曲線最接近緩釋片。

    圖1 AquacoatECD包衣增重對釋放度的影響

    Fig.1EffectsofAquacoatECDcoatingweightonreleasingrate

    圖2 EudragitNE30D包衣增重對釋放度的影響

    Fig.2EffectsofEudragitNE30Dcoatingweightonreleasingrate

    2.4.2致孔劑用量及包衣增重 以Surelease為包衣材料,添加3%和5%致孔劑,考察不同包衣增重對釋放性能的效果,并與Zaditen?L.P.緩釋片進(jìn)行對比。按“2.4.1”項(xiàng)溶出方法分別測定試制樣品釋放曲線,結(jié)果見圖5和圖6。結(jié)果表明,加入3%致孔劑包衣增重8%的釋放曲線與緩釋片比較的f2值達(dá)到83,加入5%致孔劑包衣增重10%的f2值為70,篩選出最佳包衣處方為Surelease+3%致孔劑包衣增重8%。

    圖3 Surelease包衣增重對釋放度的影響

    Fig.3EffectsofSureleasecoatingweightonreleasingrate

    圖4 EC-10cps包衣增重對釋放度的影響

    Fig.4EffectsofEC-10cpscoatingweightonreleasingrate

    圖5Surelease+3%致孔劑包衣增重對釋放度的影響

    Fig.5EffectsofSurelease+3%porogencoatingweightonreleasingrate

    圖6Surelease+5%致孔劑包衣增重對釋放度的影響

    Fig.6EffectsofSurelease+5%porogencoatingweightonreleasingrate

    2.5體外釋放度及均一性實(shí)驗(yàn) 取3批Zaditen?L.P.緩釋片和3批緩釋膠囊中試樣品,分別測定在pH值1.2鹽酸、pH值4.5磷酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸

    鹽緩沖液和水中的釋放曲線,并將結(jié)果與市售緩釋片平均釋放度進(jìn)行f2值擬合,計(jì)算f2值和批內(nèi)批間RSD。結(jié)果,3批緩釋膠囊在4種介質(zhì)中的釋放曲線與緩釋片平均釋放曲線相似因子f2值均>50,兩者體外具有一致性[5-8],緩釋膠囊批內(nèi)批間RSD值均小于市售緩釋片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1~4。

    3 討論

    富馬酸酮替芬為非難溶性藥物,制劑規(guī)格較低,較適合采用擠出滾圓法制備含藥丸芯。微晶纖維素是一種成丸促進(jìn)劑,具有非常好的吸水性能和成丸性能,加入一定量乳糖可以使含藥丸芯表面更加完整和光滑,有利于后續(xù)包衣[9]。以一定濃度的粘合劑溶液作為潤濕劑制備軟材,可以提高丸芯硬度和收率,有利于包衣。Surelease是乙基纖維素水分散體,所含成分包括有乙基纖維素、中碳鏈甘油酯、油酸、濃氨溶液和水,固體含量為25%,使用時(shí)無需加入增塑劑,常作為片劑和小丸的疏水性緩釋包衣材料,應(yīng)用時(shí)可用水稀釋至8%~15%進(jìn)行包衣,通常加入致孔劑以調(diào)節(jié)膜的溶解性以此達(dá)到調(diào)節(jié)藥物的釋放[9]。

    表1pH值1.2鹽酸溶液釋放度及均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    劑型與批號1 h累積釋放百分率RSD2 h累積釋放百分率RSD3 h累積釋放百分率RSD4 h累積釋放百分率RSDf2值緩釋片 00411.83±2.0517.3119.64±2.3712.0724.45±2.148.7532.16±1.976.1264 00613.45±0.886.5222.03±0.813.6929.30±1.083.6835.17±1.283.6491 01515.12±1.5410.1924.22±1.024.2131.06±1.635.2537.53±1.905.0673 平均13.47±1.349.9721.96±1.878.5228.27±2.809.8934.95±2.206.29緩釋膠囊 KF15100115.91±0.311.9225.28±0.250.9829.43±0.391.3436.42±0.381.0380 KF15100215.38±0.301.9524.65±0.411.6829.23±0.230.7735.63±0.260.7485 KF15100316.47±0.291.7826.21±0.331.2730.41±0.250.8137.29±0.140.3876 平均15.92±0.442.7725.38±0.642.5229.69±0.511.7336.45±0.681.86

    表2pH值4.5磷酸鹽緩沖液釋放度及均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    劑型與批號1 h累積釋放百分率RSD2 h累積釋放百分率RSD3 h累積釋放百分率RSD4 h累積釋放百分率RSD6 h累積釋放百分率RSD緩釋片 00413.68±1.4410.5321.87±1.727.8428.44±2.007.0233.83±2.146.3143.24±2.816.50 00616.42±1.257.5826.40±1.947.3734.24±2.407.0140.93±2.897.0651.62±3.807.36 01517.47±1.227.0128.17±1.605.6935.83±2.326.4642.50±2.886.7853.00±3.857.26 平均15.86±1.9612.3325.48±3.2512.7532.84±3.8911.8439.09±4.6211.8249.29±5.2810.72緩釋膠囊 KF15100113.08±0.302.2723.47±0.451.9231.12±0.391.2635.35±0.150.4345.03±0.982.17 KF15100213.79±0.533.8423.32±0.662.8129.79±0.501.6834.80±0.371.0544.73±0.430.95 KF15100313.25±0.302.2923.07±0.451.9430.08±0.461.5435.08±0.411.1645.29±1.022.24 平均13.37±0.302.2523.29±0.160.7130.33 ±0.571.8935.07±0.230.6445.02±0.240.51

    續(xù)表2pH值4.5磷酸鹽緩沖液釋放度及均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    劑型與批號8 h累積釋放百分率RSD10 h累積釋放百分率RSD12 h累積釋放百分率RSD16 h累積釋放百分率RSD24 h累積釋放百分率RSDf2值緩釋片 00451.45±3.246.3058.24±3.536.4064.58±3.735.4771.00±4.125.8089.03±6.437.2364 00660.62±4.617.6067.89±4.997.3674.38±5.307.1383.82±6.457.6993.38±3.253.4880 01562.17±4.547.2969.50±4.646.6775.67±4.035.3385.67±6.197.2294.17±2.642.8072 平均58.08±5.799.9865.21±6.099.3471.54±6.068.4780.16±7.999.9792.19±2.773.00緩釋膠囊 KF15100155.25±0.901.6361.03±0.821.3467.00±1.291.9379.09±1.101.3992.70±0.370.4085 KF15100255.04±0.581.0660.85±1.462.3967.86±0.811.1981.17±1.642.0292.61±1.601.7384 KF15100354.93±1.091.9961.07±0.651.0767.86±1.341.9880.16±1.051.3191.81±0.660.7285 平均55.07±0.130.240.99±0.100.1667.57±0.410.6080.14±0.851.0692.37±0.400.43

    表3pH值6.8磷酸鹽緩沖液釋放度及均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    劑型與批號1 h累積釋放百分率RSD2 h累積釋放百分率RSD3 h累積釋放百分率RSD4 h累積釋放百分率RSD6 h累積釋放百分率RSD緩釋片 00413.46±1.279.4622.02±1.607.2528.76±1.635.6634.69±2.065.9443.83±2.495.68 00616.69±1.237.3427.22±1.876.8635.10±2.316.5941.78±2.816.7353.09±3.686.93 01518.17±1.337.3228.83±1.946.7336.17±2.486.8743.83±3.317.5554.67±2.945.39 平均16.11±2.4114.9426.03±3.5613.6833.34±4.0012.0140.10±4.8011.9650.53±5.8511.58緩釋膠囊 KF15100114.18±0.312.1824.03±0.532.2130.68±0.431.3937.21±0.381.0350.21±1.092.17 KF15100214.24±0.483.3924.19±0.532.1731.36±0.381.2337.38±0.962.5649.11±0.460.95 KF15100314.28±0.584.0824.18±0.672.7831.78±0.762.3937.06±0.591.5849.07±0.621.26 平均14.23±0.040.2724.13±0.080.3131.27±0.451.4437.22±0.130.3549.46±0.531.07劑型與批號8 h累積釋放百分率RSD10 h累積釋放百分率RSD12 h累積釋放百分率RSD16 h累積釋放百分率RSD24 h累積釋放百分率RSDf2值緩釋片 00451.15±3.336.5158.84±3.425.8164.57±4.066.2973.63±4.105.5786.51±4.044.6761 00661.96±4.397.0869.06±4.857.0274.62±4.726.3382.55±5.406.5590.97±4.354.7982 01563.67±4.276.7170.67±4.896.9176.50±4.235.5384.67±4.935.8293.00±2.532.7270 平均58.93±6.7911.5266.19±6.429.7071.90±6.418.9280.28±5.867.3090.16±3.323.68緩釋膠囊 KF15100158.64±0.621.0565.53±1.322.0171.91±1.431.9982.17±0.871.0592.17±0.690.7585 KF15100258.48±0.881.5065.51±0.761.1673.04±1.261.7382.54±1.191.4592.37±0.740.8084 KF15100358.51±0.811.3965.63±0.490.7573.67±0.710.9682.03±1.471.8092.17±0.900.9785 平均58.54±0.070.1265.56±0.050.0872.88±0.731.0082.25±0.210.2692.23±0.100.10

    Zaditen?L.P.緩釋片是采用水不溶性蠟質(zhì)骨架材料制成的緩釋片,規(guī)格為2 mg,屬于小劑量制劑,其制備過程中物料的混合均勻度對釋藥行為影響比較大,且骨架片制備時(shí)局部的缺陷易引起整個(gè)片劑的突釋。而緩釋微丸的釋藥行為是由組成一個(gè)劑量的各單個(gè)微丸釋藥行為的總和,個(gè)別微丸在制備上的失誤或缺陷不致對整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生較大影響,因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于骨架型緩釋片。富馬酸酮替芬緩釋膠囊是緩釋微丸制劑,是在Zaditen?L.P.緩釋片基礎(chǔ)上的改良型新藥,是對緩釋片的劑型和處方工藝進(jìn)行優(yōu)化且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。通過CMC以及體外多種介質(zhì)釋放曲線的研究,在保證與緩釋片體外釋放曲線一致(f2>50)的前提下,緩釋膠囊的批內(nèi)批間RSD值小于緩釋片,初步證明緩釋膠囊的處方工藝比原劑型更優(yōu)。臨床方面的優(yōu)勢需要進(jìn)行體內(nèi)釋放評價(jià)和大樣本臨床實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

    表4水釋放度及均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    劑型與批號1 h累積釋放百分率RSD2 h累積釋放百分率RSD3 h累積釋放百分率RSD4 h累積釋放百分率RSD6 h累積釋放百分率RSD緩釋片 00411.00±1.109.9620.17±1.336.5927.33±1.635.9732.83±2.146.5143.00±2.375.50 00613.22±1.3510.2420.85±1.406.7329.73±1.735.8334.10±2.035.9543.48±2.646.07 01514.67±1.379.3222.67±1.215.3431.67±1.976.2135.67±2.075.7945.50±2.435.34 平均12.96±1.8514.2521.23±1.296.0929.58±2.177.3434.20±1.424.1543.99±1.333.02緩釋膠囊 KF15100111.47±0.292.5620.55±0.552.6628.21±0.341.2032.56±0.461.4142.29±0.370.87 KF15100212.15±0.362.9621.12±0.401.9028.45±0.582.0532.11±0.451.4142.43±0.461.10 KF15100311.58±0.443.7620.13±0.582.8927.96±0.622.2231.85±0.431.3542.21±0.852.01 平均11.73±0.302.5620.60±0.411.9928.20±0.200.7232.18±0.290.9142.31±0.090.21批號8 h累積釋放百分率RSD10 h累積釋放百分率RSD12 h累積釋放百分率RSD16 h累積釋放百分率RSD24 h累積釋放百分率RSDf2值緩釋片 00450.17±2.324.6259.17±3.666.1866.50±1.221.8474.17±2.403.2487.50±4.094.6783 00653.96±3.837.0962.79±2.564.0868.38±3.765.5075.64±5.677.4987.74±5.255.9892 01555.83±3.927.0264.67±2.163.3470.33±3.444.9078.17±5.156.5989.50±4.515.0381 平均53.32±2.895.4262.21±2.804.4968.40±1.922.8075.99±2.022.6688.25±1.091.24緩釋膠囊 KF15100152.00±1.001.9360.68±0.701.1566.25±0.931.4074.88±0.781.0490.79±0.630.6986 KF15100251.31±1.102.1560.15±1.151.9265.99±0.981.4875.25±0.440.5892.09±1.271.3883 KF15100351.25±0.741.4460.21±0.430.7166.40±0.570.8574.93±0.590.7691.04±0.360.6584 平均51.52±0.340.6660.34±0.240.4066.21±0.170.2675.02±0.160.2291.31±0.560.62

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