三七對輕型缺血性腦卒中患者“雙抗”治療后出血事件影響的研究*

金碩果，尹海燕，孫鴻輝△，劉美君，楊 芳，方 妤

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(成都 610072);2.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院(成都610072)

在全球范圍內(nèi)腦血管疾病都是危及人類生命的重大疾病，缺血性卒中占腦血管疾病的60%～80%，抗血小板治療是防治缺血性卒中的重要措施。只是，仍有部分患者在接受阿司匹林抗血小板治療期間出現(xiàn)新發(fā)腦缺血事件,氯吡格雷抗血小板聚集作用優(yōu)于阿司匹林，但也被證實存在氯吡格雷抵抗[1]。高危非致殘性腦卒中(包括NIHSS≤4的輕型卒中和ABCD2≥4高危短暫性腦缺血發(fā)作)90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為10%～20%，且接近半數(shù)發(fā)生在48 h內(nèi)；而中重度卒中(NIHSS>4)的90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，僅為3%～4%。在我國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南(2014版)肯定了雙聯(lián)抗血小板聚集(以下簡稱“雙抗”)的在高危非致殘性腦卒中臨床應(yīng)用[2]?！半p抗”的出血風(fēng)險較“單抗”高[3-4]。中藥多靶點的作用特點無疑是解決這一矛盾的方案之一，三七功善止血，而且止血不留瘀?；诖?，本研究擬觀察三七粉聯(lián)合“雙抗”治療對急性缺血性卒中患者是否降低雙抗治療的出血風(fēng)險而不影響”雙抗”的有效作用。

資料與方法

1 一般資料 患者均來源于2016年1月至2017年6月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，為急性缺血性卒中發(fā)病1周內(nèi)非溶栓患者，60例所有診斷均符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由隨機數(shù)字表分為兩組，三七組(三七加雙抗)和對照組(雙抗)。三七組：30例，男16例，女14例；年齡 49～74歲，平均(63.8±6.43)歲；NIHSS評分(3.13±0.82)分；高血壓病史16例，2型糖尿病史11例，心臟病史7例。對照組：30例，男18例，女12例；年齡 52～73歲，平均(64.27±5.64)歲；NIHSS評分(3.3±0.70)分；高血壓病史18例，2型糖尿病史10例，心臟病史6例。 兩組基線資料具有可比性(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤4分)；發(fā)病時間< 24 h；年齡40～80 歲；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的類似卒中樣發(fā)?。蝗芩ɑ颊?；梗死后出血轉(zhuǎn)化；NIHSS評分>4分；3個月內(nèi)手術(shù)、創(chuàng)傷史；嚴(yán)重肝腎功能不全或者惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重者。

2 治療方法 對照組：聯(lián)合抗血小板治療。阿司匹林腸溶片(規(guī)格為每片100 mg)，首次100 mg嚼服，以后每日口服100 mg。硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格為每片25 mg)口服，首次150～300 mg嚼服，以后75 mg/d。雙抗治療持續(xù)21 d，之后僅口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d。三七組：三七給藥聯(lián)合抗血小板治療。三七給藥：三七最細(xì)粉，溫水沖服，2 g/次，1次/d，時間21 d。聯(lián)合抗血小板治療同上。研究期間基礎(chǔ)用藥：中醫(yī)辨證論治參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義》[5]的中風(fēng)病和腦梗死部分，以及《實用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)》[6]的腦梗死章節(jié)，具體如下。風(fēng)痰阻絡(luò)證：以桃紅四物湯和滌痰湯加減，法半夏、茯苓、炒白術(shù)各15 g，天麻、膽南星各12 g，桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、香附各9 g，酒大黃、陳皮各6 g等。風(fēng)火上擾證：以天麻鉤藤飲加減，天麻、川牛膝、黃芩、梔子、益母草各9 g，鉤藤15 g，石決明30 g，膽南星12 g等。如果出現(xiàn)腹脹便干，改用星蔞承氣湯加減：全瓜蔞30 g，膽南星8 g，生大黃、芒硝各9 g，丹參15 g等。氣虛血瘀證：以補陽還五湯加減，黃芪30 g，當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、地龍各9 g，赤芍15 g。心動悸、脈結(jié)代者合用生脈散。陰虛風(fēng)動證：以鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減，白芍20 g，天冬、懷牛膝、生赭石、龍骨、牡蠣、生龜板各15 g，玄參9 g，川楝子、生麥芽、茵陳、甘草各6 g等。肝腎虧虛明顯者，以左歸丸合用地黃飲子加減。西醫(yī)治療主要包括調(diào)整血壓、控制血糖、降脂治療，腦保護(hù)劑。有腦水腫者加用脫水劑。不應(yīng)用抗凝藥物，不使用活血化瘀的針劑。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)功能評價：入院當(dāng)天及治療第21天的美國國立衛(wèi)生研究院卒中神經(jīng)功能殘損量評分( NIHSS 評分)、mRS 評分以及21 d以內(nèi)進(jìn)展性卒中發(fā)生率及90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率。出血事件統(tǒng)計：出血事件主要統(tǒng)計為顱內(nèi)、皮膚黏膜、消化道、球結(jié)膜等部位的出血發(fā)生率。止凝血功能檢測：包括血小板計數(shù)(Platelet count，PLT)，及凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thrombin tim，APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化值(International standardization ratio，INR)、纖維蛋白原(Plasmafibrinogen,FIB)。

結(jié) 果

1 神經(jīng)功能評價 對照組治療后NIHSS評分較治療前減少(P=0.019)；三七組治療前后NIHSS評分比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037)。對照組治療后mRS評分較治療前減少(P=0.013)；三七組治療前后mRS評分比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。見表1。

表1 兩組間神經(jīng)功能評分的比較(分)

2 兩組間不良預(yù)后事件 治療期間對照組、三七組均有發(fā)生進(jìn)展型卒中及卒中復(fù)發(fā)病例，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。所有病例未發(fā)生顱內(nèi)出血及消化道出血，只有皮膚黏膜出血；治療期間對照組發(fā)生出血事件8例，三七組發(fā)生出血事件2例，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.038)。見表2。

3 兩組間止、凝血相關(guān)指標(biāo)檢測 兩組間治療后PLT、PT、INR、FIB變化與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三七組治療后APTT較治療前延遲，有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.04)。見表3。

表2 兩組間不良預(yù)后事件的比較[例(%)]

表3 兩組間止、凝血指標(biāo)的比較

討 論

目前，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等，我國人群的CHANCE研究[7]發(fā)現(xiàn)氯吡格雷和阿司匹林的聯(lián)合治療在降低卒中風(fēng)險方面優(yōu)于單獨使用阿司匹林，并且不會增加出血風(fēng)險。精準(zhǔn)醫(yī)療背景下有更多的人群能從聯(lián)合抗血小板治療中獲益[8]。

藥理研究表明三七主要含皂苷、黃酮苷、氨基酸等，其中三七總皂苷具有抗血小板聚集的作用及溶栓作用，止血活性成分為三七素，能縮短出血時間和凝血時間[9-10]。三七的雙向調(diào)節(jié)隨機體狀態(tài)而不同，臨床及實驗提示可能與劑量有關(guān)，小劑量主要是止血作用，大劑量主要是活血散瘀[11-12]。張運等[13]研究發(fā)現(xiàn)三七通舒膠囊(三七醇皂苷)可通過抑制血小板聚集、減輕炎性反應(yīng)治療有消化道潰瘍病史的急性腦梗死患者，療效確切,且不增加消化道出血風(fēng)險。李越等[14]系統(tǒng)評價顯示三七制劑可降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2，在聯(lián)合用藥治療方案中，三七制劑與西藥聯(lián)用時，對降低血小板聚集率與血漿血栓烷B2的療效均顯示出增效作用，在出血性不良反應(yīng)方面，三七制劑聯(lián)合抗血小板西藥對比抗血小板西藥并未增加出血性風(fēng)險。鄺晶等[15]實驗研究提示三七一定程度上能雙向調(diào)節(jié)血小板活化因子CD61和CD62P的表達(dá)，對腦出血合并深靜脈血栓大鼠有一定改善作用。本實驗以三七粉2 g/d口服聯(lián)合“雙抗”治療，觀察對出凝血指標(biāo)的影響，結(jié)果提示三七組治療后可使APTT延遲，有統(tǒng)計學(xué)差異，而PLT、FIB、PT、INR無明顯變化，APTT測定是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗，并可作為內(nèi)源性途徑凝血因子的定量試驗，這提示三七聯(lián)合“雙抗”治療對內(nèi)源性凝血有一定影響。