逍遙散加減對(duì)照阿立哌唑治療抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床分析

許學(xué)明，鄭高健，龐軍委，郎澤高，楊龍騰

(臺(tái)州市第二人民醫(yī)院，浙江 天臺(tái) 317200)

高泌乳素血癥(Hyperprolactinemia,HPRL)是抗精神病藥治療過程中出現(xiàn)的一種常見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、男性乳腺發(fā)育、性功能障礙、骨質(zhì)疏松等，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和子宮內(nèi)膜癌及乳腺腫瘤的發(fā)生率[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外應(yīng)用小劑量阿立哌唑治療抗精神病藥所致的HPRL已取得一定的療效[2-4]。但中藥治療該癥目前尚未獲充分肯定。中醫(yī)認(rèn)為高泌乳素血癥的發(fā)病機(jī)理是肝郁及腎、肝腎精血虧虛，氣血逆亂，血不循常道下注血海為月經(jīng)，而隨肝氣上逆乳房為乳汁，即出現(xiàn)閉經(jīng)溢乳[5]。本研究從肝膽論治，以逍遙散加減治療本病，并設(shè)立對(duì)照組(阿立哌唑組)進(jìn)行臨床對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2015年4月至2017年4月到我院就診的156例高泌乳素血癥的精神分裂癥住院患者，2015年4月至2016年3月入組76例患者加用阿立哌唑設(shè)為對(duì)照組，2016年4月至2017年4月入組80例患者加用逍遙散加減設(shè)為研究組，最終資料完整、完成研究149例(研究組76例，對(duì)照組73例)患者納入分析。2組在性別、年齡、文化程度、病程和住院次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)由至少1名主治醫(yī)師職稱以上精神科醫(yī)師進(jìn)行臨床評(píng)估，符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡18～60歲；(3)血漿泌乳素水平男性≥15.20μg/L、女性≥23.30μg/L，有至少一項(xiàng)高泌乳素血癥相關(guān)臨床癥狀：包括月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、溢乳、性欲下降、性冷淡、男子乳腺發(fā)育；(4)育齡婦女妊娠試驗(yàn)陰性；(5)對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征患者或合并其它嚴(yán)重軀體疾病；(2)合并使用其它內(nèi)分泌藥物患者；(3)存在酒精、藥物濫用史者。

1.2 方法

2組維持原抗精神病藥治療不變，2組間使用泌乳素增高藥(利培酮、氨磺必利等)與泌乳素抑制藥(奧氮平、喹硫平、齊拉西酮等)[7]情況無差異(研究組：對(duì)照組為28/48:24/49，χ2=0.258，P=0.612)。研究組加用逍遙散加減，由中醫(yī)師進(jìn)行辨證論治，方藥為生白芍、炒麥芽各30g，當(dāng)歸、枳殼、白術(shù)各15g，桃仁、丹皮、川芎、柴胡各12g，香附、青皮、梔子、炙甘草各9g，體型肥胖者，加用蒼術(shù)、茯苓、半夏等燥濕化痰，久病體虛者，加用黃芪、黨參等以補(bǔ)氣行血，水煎服，早晚一劑。對(duì)照組加用阿立哌唑(5mg/d)口服治療。所有患者在治療前和治療4、8周后采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定血清泌乳素濃度，采用陽性和陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)[8]評(píng)定患者的精神癥狀變化，采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定患者治療過程中的副反應(yīng)[9]。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]

(1)痊愈：血清 PRL降至男性<15.20μg/L，女性< 23.30μg/L以下，癥狀、體征基本消失；(2)顯效：血清PRL下降達(dá)原值1/2以下，癥狀、體征改善顯著；(3)有效：血清 PRL下降未達(dá)原值1/2，癥狀、體征有所改善；(4)無效：血清 PRL、癥狀和體征無明顯變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后泌乳素水平變化情況

見表2。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，球?qū)ΨQ檢驗(yàn)分析滿足球?qū)ΨQ假設(shè)(P>0.05)，F(xiàn)組間=0.384，P=0.643，F(xiàn)時(shí)間=118.122，P<0.001，F(xiàn)組別×?xí)r間=312.107，P<0.001，說明時(shí)間與組間存在交互作用，2組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步做兩兩配對(duì)比較，與治療前相比，研究組在治療后4周(P<0.001)、8周(P<0.001)后血清泌乳素水平顯著下降；對(duì)照組治療后4周(P<0.001)和8周(P<0.001)血清泌乳素水平與治療前比較也顯著下降。

表2 2組泌乳素水平(ug/L)變化情況比較

2.2 2組治療前后PANSS評(píng)分比較

見表3。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，球?qū)ΨQ檢驗(yàn)分析滿足球?qū)ΨQ假設(shè)(P>0.05)，F(xiàn)組別=0.412，P=0.587，F(xiàn)時(shí)間=0.250，P=0.786，F(xiàn)組別×?xí)r間=0.648，P=0.496，說明組別、時(shí)間及時(shí)間與組別的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組之間和治療后PANSS得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組治療前后PANSS評(píng)分比較(X±S，分)

2.3 2組之間治療后療效比較

2組治療后臨床療效分布頻率見表4。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組之間療效無差異(Z=-0.762，P=0.451)。

表4 2組治療后療效比較[n(%)]

2.4 治療組與對(duì)照組安全性分析

2組各種不良反應(yīng)發(fā)生頻率見表5。從表5可見，2組副反應(yīng)均較輕微，無因副反應(yīng)脫落者，總副反應(yīng)發(fā)生率無差異(χ2=6.076，P=0.298)。

表5 2組副反應(yīng)情況

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為高泌乳素血癥的發(fā)病機(jī)理是肝郁及腎、肝腎精血虧虛致氣血逆亂，長期服用抗精神病藥物，首先損傷脾胃，致化源不足、沖任失養(yǎng)而出現(xiàn)閉經(jīng)，其性多虛。藥物毒邪影響肝藏血的功能，致氣機(jī)運(yùn)行不暢，氣滯血瘀；或因脾失運(yùn)化，痰濁內(nèi)生，阻滯沖任，或濕從熱化，侵?jǐn)_肝經(jīng)，疏泄失常，影響腎之藏瀉等均可出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)[11]。方中(逍遙散加減)當(dāng)歸能夠養(yǎng)血活血，白芍可發(fā)揮養(yǎng)血斂陰的效果，許筱梅[12]用白芍治療高泌乳素血癥取得較好療效。認(rèn)為其主要有效成分白芍總苷對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的內(nèi)分泌功能有明顯影響[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：白芍提取物介由多巴胺D2受體可有效治療高泌乳素血癥[13]。白術(shù)和茯苓、甘草能健脾益氣，丹參、牛膝及澤蘭可發(fā)揮生地活血調(diào)經(jīng)的效果，添加香附可疏肝理氣，灸甘草能調(diào)和諸藥，柴胡屬于肝經(jīng)引經(jīng)藥，能夠?qū)崿F(xiàn)調(diào)達(dá)肝氣和疏肝解郁的功效[14]。生麥芽回乳可消脹，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：麥芽提取物能有效治療高泌乳素血癥及抑制乳腺組織增生，作用機(jī)制是其能有效降低高泌乳素血癥大鼠腦垂體PRL的表達(dá)[15]。上述藥物聯(lián)合使用，可實(shí)現(xiàn)疏肝解郁降逆回乳和調(diào)和諸藥補(bǔ)沖任等作用，從而有效降低泌乳素水平，改善月經(jīng)不調(diào)、泌乳、性功能障礙等相關(guān)癥狀。

目前，國內(nèi)外已有較多研究證實(shí)小劑量阿立哌唑能有效治療抗精神病藥引起的高泌乳素血癥[2-4]，與本研究對(duì)照組結(jié)果一致。本研究證明逍遙散加減能有效降低泌乳素水平，改善高泌乳素相關(guān)癥狀，總有效率為73.68%，與阿立哌唑(73.97%)相當(dāng)，在4周末就已顯示療效，能提高患者用藥依從性，且療效明顯，副作用輕微，值得臨床推廣應(yīng)用。2組在治療前后PANSS總分有所下降，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無差異，證明兩者對(duì)于原藥物治療效果無明顯影響。

本研究治療時(shí)間不長，且沒有考察治療停止后高泌乳素的復(fù)發(fā)情況，對(duì)于逍遙散加減的遠(yuǎn)期療效尚需延長觀察時(shí)間，進(jìn)一步深入研究。