酒精使用障礙、焦慮障礙及兩者共病的研究進(jìn)展*

酒精使用障礙被認(rèn)為是一種慢性復(fù)發(fā)性的腦病，且是一種嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。酒精使用障礙以強(qiáng)制性覓酒、對(duì)酒精無(wú)法自控、停飲或減少酒量之后存在明顯的戒斷反應(yīng)為主要特征，可伴有明顯的煩躁不安、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、焦慮以及易激惹。在美國(guó)，酒精使用障礙在過(guò)去12個(gè)月的患病率及終身患病率分別為13.9%和29.1%[1]，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)酒精使用障礙的患病率為2.4%[2]，鑒于我國(guó)人口基數(shù)大，龐大的患病人群帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，它同時(shí)也是全球最為流行的精神疾病[3]，具有較高的致殘性[4]，常常與精神障礙共病，其中與焦慮障礙共病較為常見(jiàn)[5，6]。但目前酒精使用障礙共病焦慮障礙的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本文綜述幾年來(lái)關(guān)于神經(jīng)機(jī)制的相關(guān)研究，希望能從中尋找到酒精使用障礙共病焦慮障礙的神經(jīng)標(biāo)記物，從而闡述酒精使用障礙共病焦慮障礙的神經(jīng)機(jī)制，并試圖為共病的診斷提供客觀依據(jù)。

1 焦慮障礙

前腦島被認(rèn)為是一個(gè)人情感狀態(tài)內(nèi)感受表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，參與作為焦慮重要成分的“預(yù)期”的調(diào)控，它的作用是處理和反應(yīng)個(gè)體內(nèi)在的感覺(jué)狀態(tài)。右側(cè)前腦島對(duì)個(gè)體的預(yù)期焦慮感覺(jué)較為敏感，與個(gè)體在高低焦慮情境下的預(yù)期焦慮的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)[7，8]。但也有研究認(rèn)為腦島的激活可能與焦慮相關(guān)的情境中的情緒刺激有關(guān)[9]。正常人的研究顯示令人厭惡的預(yù)期同樣涉及杏仁核[10]，但杏仁核和腦島在預(yù)期焦慮所發(fā)揮的作用存在差異。杏仁核激活僅僅與焦慮預(yù)期中個(gè)體在高喚醒環(huán)境中感覺(jué)狀態(tài)的變化性有關(guān)，且在焦慮擔(dān)心狀態(tài)的生理反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制中扮演重要角色[7～9]，這提示杏仁核可能在個(gè)體感覺(jué)狀態(tài)的調(diào)控中起著間接的作用。研究發(fā)現(xiàn)在焦慮聽(tīng)覺(jué)預(yù)期階段，右側(cè)杏仁核和雙側(cè)腦島普遍激活。而左側(cè)杏仁核和腦島中焦慮預(yù)期相關(guān)的激活與個(gè)體不同的焦慮特質(zhì)相關(guān)。這些研究結(jié)果表明杏仁核-腦島網(wǎng)絡(luò)用于處理負(fù)性事件的預(yù)期，在厭惡的聽(tīng)覺(jué)預(yù)期時(shí)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的激活會(huì)相對(duì)提升個(gè)體的焦慮，而杏仁核和腦島的激活可能預(yù)示著個(gè)體預(yù)期焦慮的感覺(jué)狀態(tài)[9]。Baur V等[11]的研究認(rèn)為前腦島和基底杏仁核所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)與焦慮有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在焦慮狀態(tài)下前腦島和基底外側(cè)杏仁核功能連接是增強(qiáng)的。同樣的，在對(duì)7～9歲兒童的研究中發(fā)現(xiàn)腦島-杏仁核靜息態(tài)功能連接的增強(qiáng)，而這可能會(huì)增加病發(fā)焦慮障礙的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)預(yù)測(cè)性的神經(jīng)生物標(biāo)記物的發(fā)展具有重要的意義[12]。

然而，一些影像學(xué)的研究存在不同的發(fā)現(xiàn)：杏仁核-額葉環(huán)路的異常可能是廣泛性焦慮障礙的病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素。控制不住的擔(dān)憂和自主神經(jīng)功能紊亂的這些核心癥狀，可能和杏仁核與額葉皮層的功能連接改變有關(guān)[13，14]。在成人[15]和青少年[16]焦慮障礙的患者中，杏仁核和側(cè)部前額葉皮層(Prefrontal Cortex，PFC)功能連接減弱；在青年的焦慮障礙患者中，杏仁核與腹正中PFC和腦島有報(bào)道存在異常[17]。以杏仁核為基礎(chǔ)的功能連接與焦慮評(píng)分存在負(fù)相關(guān)[18]。焦慮障礙的情緒調(diào)控異常主要以前額葉對(duì)焦慮想法控制減弱以及慢性的自主喚醒的下調(diào)失敗為表現(xiàn)[14]。前額葉中部皮層和杏仁核參與到心理和情緒壓力下的自主喚醒狀態(tài)，這樣的狀態(tài)以副交感神經(jīng)改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，如心率加快和血壓升高等[19，20]。

綜上所述，有研究提出腦島-杏仁核靜息態(tài)功能連接具有作為焦慮障礙診斷的神經(jīng)生物標(biāo)記物的可能性。也有觀點(diǎn)認(rèn)為杏仁核-PFC環(huán)路的異?？梢宰鳛榻箲]障礙神經(jīng)生理學(xué)的關(guān)鍵因素。雖然神經(jīng)機(jī)制尚不明了，但可以發(fā)現(xiàn)杏仁核在焦慮障礙中起著重要的作用，所以未來(lái)需要更多的研究來(lái)確定杏仁核及基于杏仁核的功能網(wǎng)絡(luò)在焦慮障礙調(diào)控中所扮演的角色。

2 酒精使用障礙

靜息態(tài)功能性磁共振成像(fMRI)是通過(guò)檢測(cè)腦區(qū)時(shí)間相關(guān)的低頻振幅來(lái)探究大腦組織的內(nèi)在功能[21]，因此評(píng)估靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)能夠提供有關(guān)大腦固有功能的信息，來(lái)識(shí)別成癮相關(guān)行為的負(fù)責(zé)網(wǎng)絡(luò)，為診斷和治療提供幫助。研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，短期戒酒的患者在運(yùn)動(dòng)任務(wù)中顯示額葉-小腦的功能連接減弱[22]，在反應(yīng)抑制任務(wù)中額葉-紋狀體功能連接減弱[23]。長(zhǎng)期戒酒的患者在伏隔核(Nucleus Accumbens，NAcc)與丘腦、尾狀核、中央后(Postcentral)和頂葉區(qū)的靜息態(tài)同步性減少，并且NAcc和前額葉區(qū)域功能連接增強(qiáng)[24]。而Pitel AL等[25]證明在社會(huì)關(guān)聯(lián)的學(xué)習(xí)任務(wù)中(Social Associative Learning Task)海馬和小腦的功能連接存在異常。更有研究發(fā)現(xiàn)酒精患者對(duì)于恐懼面孔的反應(yīng)在杏仁核、蒼白球、腦島及前額葉區(qū)域[26]減弱。但也有研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴的患者不同的靜息網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)，這種在成癮患者中內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)功能連接的增強(qiáng)可能代表長(zhǎng)期慢性酒精暴露導(dǎo)致的代償及適應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制[27]。

大量的證據(jù)顯示酒精通過(guò)調(diào)節(jié)杏仁核對(duì)情緒刺激的反應(yīng)來(lái)調(diào)控社交行為，情緒的處理涉及杏仁核和PFC的相互作用，酒精的效果可能是通過(guò)改變這些大腦的激活來(lái)影響功能環(huán)路的水平[28，29]。酒精會(huì)減弱杏仁核中恐懼/威脅覺(jué)察的環(huán)路，提供一個(gè)潛在的腦機(jī)制—酒精的急性效應(yīng)(減少負(fù)性情感)[30]。Gorka SM等[29]的研究發(fā)現(xiàn)酒精減少杏仁核和右側(cè)眶額葉皮層(Orbitofrontal Cortex,OFC)在處理憤怒和恐懼面孔時(shí)的功能偶聯(lián)，同樣也減少杏仁核和左側(cè)OFC在高興面孔時(shí)的功能偶聯(lián)，這表現(xiàn)酒精在喝酒行為中的作用可能與杏仁核和OFC在處理情緒面孔時(shí)的功能連接改變有關(guān)。有研究認(rèn)為杏仁核激活缺陷可能是重度飲酒的危險(xiǎn)因素或者結(jié)果[31]。酒精依賴家族史陽(yáng)性的年輕人面對(duì)恐懼面孔時(shí)杏仁核處于低反應(yīng)性[32]，甚至杏仁核的體積減小[33]。對(duì)于酒精依賴患者，Wrase J等[34]的研究發(fā)現(xiàn)杏仁核體積的顯著減少，且這與對(duì)酒精的渴求有關(guān)系，而在隨訪的過(guò)程中酒精的攝入量也會(huì)增加。綜述各類文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)杏仁核這種改變可能會(huì)增加酒精濫用的易感性[32]從而導(dǎo)致酒精使用障礙的發(fā)病，這種神經(jīng)生物學(xué)改變甚至被認(rèn)為是酒精成癮的病因[35]。有研究進(jìn)一步認(rèn)為中央杏仁核(Central Amygdala，CeA)是發(fā)展為酒精成癮的神經(jīng)調(diào)控的所在點(diǎn)，它調(diào)控慢性酒精所致的可塑性改變及酒精相關(guān)行為[36]。

杏仁核是作為酒精抗焦慮反應(yīng)中較為明顯的調(diào)控區(qū)域，但酒精抗焦慮反應(yīng)的產(chǎn)生、表達(dá)和調(diào)控涉及情緒喚醒區(qū)域如參與情感調(diào)節(jié)及社交行為的調(diào)控杏仁核及相關(guān)的其他腦區(qū)[37～40]。在負(fù)性情感的反應(yīng)中，杏仁核與PFC的功能連接是增強(qiáng)的，特別是前扣帶回皮層(Anterior Cingulate Cortex, ACC)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層(Medial Prefrontal Cortex, MPFC ), 額下回(Inferior Frontal Gyrus, IFG),OFC以及背外側(cè)前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)[41，42]。Iidaka T等[43]發(fā)現(xiàn)在社會(huì)決策及面部線索解釋的過(guò)程中杏仁核和PFC的功能連接是增強(qiáng)的，綜合上述結(jié)果，酒精可能會(huì)通過(guò)改變杏仁核和PFC的功能的相互作用來(lái)影響社交情緒(Socioemotional)的處理[44,45]。在情緒調(diào)控中mPFC/ACC作為一個(gè)調(diào)節(jié)情緒及獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)的核心區(qū)域也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，在中性-放松的狀態(tài)(Neutral-relaxing States)下vmPFC的過(guò)度激活可能會(huì)擾亂獎(jiǎng)賞的效率及干擾應(yīng)激和酒精線索條件下的壓力調(diào)節(jié)。Seo D等[46]發(fā)現(xiàn)vmPFC/ACC能夠預(yù)示對(duì)酒精的渴求、復(fù)飲的時(shí)間、復(fù)飲的嚴(yán)重程度，這表明vmPFC/ACC功能異?？梢宰鳛榫凭珡?fù)飲的神經(jīng)標(biāo)記物。在未來(lái)的研究中可以積極使用靜息態(tài)、功能態(tài)等影像學(xué)手段來(lái)探究杏仁核、vmPFC/ACC等腦區(qū)作為酒精使用障礙的神經(jīng)生物標(biāo)記物的可能性。

3 酒精使用障礙共病焦慮障礙

酒精使用障礙和焦慮障礙的共病并不是單一疾病的疊加，其共病的神經(jīng)機(jī)制較單一疾病更為復(fù)雜。臨床研究已經(jīng)證實(shí)焦慮障礙和酒精使用障礙在病程和治療結(jié)果中是相互影響的，例如，焦慮問(wèn)題會(huì)加重酒精使用障礙的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，增加治療之后的復(fù)飲風(fēng)險(xiǎn)[47]。相反的，酒精使用障礙的預(yù)后與焦慮障礙的嚴(yán)重程度和慢性程度密切相關(guān)，物質(zhì)濫用問(wèn)題會(huì)降低焦慮障礙康復(fù)的可能。重復(fù)的、高頻率的飲酒會(huì)導(dǎo)致酒精依賴的發(fā)生，并且會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，產(chǎn)生或加重焦慮[48]。例如，急性酒精的攝入會(huì)增加大腦神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的激活而產(chǎn)生抗焦慮的效果；慢性的酒精依賴會(huì)導(dǎo)致GABA的全面缺乏，這會(huì)抵消急性酒精攝入帶來(lái)的抗焦慮作用，從而產(chǎn)生焦慮。重復(fù)的戒斷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)適應(yīng)性改變，使得酒精依賴患者更容易受到焦慮情緒的影響，并且停飲之后會(huì)加重和誘發(fā)負(fù)性情緒[49]。

有研究發(fā)現(xiàn)杏仁核及其相關(guān)結(jié)構(gòu)主要負(fù)責(zé)情緒的處理，特別是情緒相關(guān)的刺激及涉及情緒產(chǎn)生的中性刺激(例如學(xué)習(xí))，杏仁核接受和整合多種復(fù)雜模式的信息，對(duì)此產(chǎn)生行為反應(yīng)。杏仁核結(jié)構(gòu)和功能的異?？赡軙?huì)預(yù)示著焦慮障礙[50]和成癮性疾病[51]。

CeA參與在厭惡狀態(tài)和壓力及酒精依賴相關(guān)行為的調(diào)控。CeA神經(jīng)元顯示兩種重要的抑制作用：相位抑制和基調(diào)抑制(Tonic)，相位抑制涉及抑制突觸后階段(Postsynaptic Currents ，IPSCs)，而這一階段反映點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的傳輸?；{(diào)抑制涉及持續(xù)的抑制高密的GABAA受體釋放的GABA。急性酒精增加CeA中相位的GABA釋放及阻斷獨(dú)立的GABAB受體，急性酒精也增加了相位和基調(diào)的CeA神經(jīng)元的抑制作用，導(dǎo)致CeA輸出到邊緣前腦結(jié)構(gòu)的傳輸過(guò)程脫抑制。其主要的神經(jīng)遞質(zhì)涉及：GABA、神經(jīng)肽Y(Anti-stress Peptide Neuropeptide Y,NPY)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Pro-stress Peptide Corticotropin Releasing Factor, CRF)、蛋白激酶C(Protein Kinase C, PKC)等[52，53]。

急性酒精的攝入會(huì)通過(guò)增加突觸前GABA的釋放增加GABA在基底外側(cè)杏仁核中的傳輸，這一現(xiàn)象解釋了密集的神經(jīng)興奮性投射至CeA影響CeA神經(jīng)元下游結(jié)構(gòu)的原因。這提示皮層-杏仁核投射中有對(duì)恐懼和酒精/毒品相關(guān)的線索和內(nèi)容的加工處理，為兩者共病機(jī)制提供了理論假說(shuō)。這對(duì)于理解杏仁核在焦慮障礙和酒精使用障礙共病中重疊而復(fù)雜的生理機(jī)制具有重要意義。

Gilpin NW等[54]認(rèn)為酒精使用障礙和焦慮癥患者CeA結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致下游調(diào)控焦慮和酒精相關(guān)行為的以上效應(yīng)器脫抑制，CeA可能是焦慮障礙和酒精使用障礙共病的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這一論點(diǎn)主要是從神經(jīng)遞質(zhì)的角度提出焦慮障礙共病酒精使用障礙的神經(jīng)機(jī)制，但仍缺乏影像學(xué)數(shù)據(jù)的支持，未來(lái)需使用更為先進(jìn)的影像學(xué)手段進(jìn)一步進(jìn)行探索。

4 總結(jié)

總之，酒精使用障礙和精神障礙的共病非常普遍，然而不同精神障礙與酒精使用障礙的共病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本文主要目的是綜述目前的焦慮障礙共病酒精使用障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究，試圖尋找兩者共病的神經(jīng)標(biāo)記物，并解決一些臨床上的困惑，例如，酒精使用障礙共病焦慮障礙較為普遍，但是作為焦慮疾病中的強(qiáng)迫障礙卻很少與酒精使用障礙共??；并且為未來(lái)研究焦慮障礙共病酒精使用障礙提供新的研究方向，例如可以從閾下焦慮障礙的基礎(chǔ)出發(fā)，探討共病的機(jī)制是否更加合理。

磁共振作為一種無(wú)創(chuàng)的檢驗(yàn)手段，可以顯示結(jié)構(gòu)之間的連接狀態(tài)，使功能連接具有更強(qiáng)的動(dòng)態(tài)性，讓結(jié)構(gòu)連接更具有結(jié)構(gòu)性。而其中靜息態(tài)的功能連接可以反映任務(wù)無(wú)關(guān)的神經(jīng)機(jī)制以及個(gè)體內(nèi)的改變與行為變化的關(guān)系[55,56]，在相當(dāng)多的學(xué)科內(nèi)具有較強(qiáng)的可重復(fù)性，所以使用磁共振的方式來(lái)尋找生物標(biāo)記物具有較強(qiáng)的可靠性。

探討靜息態(tài)作為覺(jué)察腦結(jié)構(gòu)和功能損害的重要工具，可能用于尋找共病的生物標(biāo)記物，為共病的診斷提供客觀依據(jù)。