養(yǎng)陰生肌散(膜)局部治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

胡永壽 李喜香 劉軍剛

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)是一種最常見的疾病，估計(jì)影響到25%的人群[1]。它的病因并不清晰，治療僅是對(duì)癥性的[2]。中醫(yī)認(rèn)為該病屬“口瘡”、“口瘍”等范疇，以口瘡反復(fù)發(fā)作，黏膜灼痛，纏綿難愈為主要臨床表現(xiàn)，病機(jī)以“火”為主，與飲食勞倦、體質(zhì)狀況有關(guān)，與心、脾關(guān)系最為相關(guān)，治療上以消炎、止痛、收斂、生肌等為主要治法[3]。

“養(yǎng)陰生肌散和膜主要指以青黛、黃柏、龍膽草、冰片等純中藥成分組方而制備的供局部使用的散劑或膜劑。其具有養(yǎng)陰生肌、消腫止痛之功效，主要應(yīng)用于口腔潰瘍的局部治療。本研究利用循證醫(yī)學(xué)的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)養(yǎng)陰生肌散(膜)治療ROU的療效和安全性及兩者的優(yōu)劣，進(jìn)一步評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

全面檢索公開發(fā)表的“養(yǎng)陰生肌散(膜)”局部治療ROU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)?；颊呔稀癛OU”的診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)為《口腔黏膜病學(xué)》或《口腔內(nèi)科學(xué)》。試驗(yàn)組給予養(yǎng)陰生肌散(膜)局部治療，對(duì)照組給予常規(guī)治療或其他治療方法。以療效(總有效率)和(或)不良反應(yīng)作為主要結(jié)局指標(biāo)。排除分組策略、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究、重復(fù)研究、個(gè)案報(bào)道、藥學(xué)實(shí)驗(yàn)研究、綜述等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“YangYinShenJi”、“Oral Ulcer”、“Recurrent Oral Ulcer”為檢索詞檢索Cochrane圖書館(2017 年第5 期)、PubMed、PubMed Central(PMC)、Medline、EMBASE；以“養(yǎng)陰生肌”、“口腔潰瘍”、“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”為檢索詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、北京萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANFANG DATA)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等數(shù)據(jù)庫(kù)(檢索時(shí)間：建庫(kù)時(shí)間至2017 年5 月)。檢索后合并資料。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立檢索和篩選文獻(xiàn)，并對(duì)納入的文獻(xiàn)分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，核對(duì)結(jié)果后有異議由第3位研究者決定。參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整資料、選擇性報(bào)告等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3軟件倒方差法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用危險(xiǎn)比(RR)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)，兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用卡方檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。無臨床異質(zhì)性(P>0.1或I2<50%)采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，分析其原因，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性比較明顯或存在臨床異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析或采用描述性分析。由于目前缺乏養(yǎng)陰生肌散和養(yǎng)陰生肌膜治療ROU直接比較研究，本文采用加拿大衛(wèi)生藥品技術(shù)總署編寫的ITC軟件對(duì)兩者療效進(jìn)行間接比較[4-5]。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略共搜索出相關(guān)文獻(xiàn)363 篇，全為中文文獻(xiàn)。排除數(shù)據(jù)庫(kù)間重復(fù)文獻(xiàn)139 篇；閱讀剩余224 篇文獻(xiàn)題目、摘要和全文，排除213 篇，最終納入11 篇文獻(xiàn)[6-16]，文獻(xiàn)篩選流程見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征

11 篇文獻(xiàn)共納入1 837 名受試者(試驗(yàn)組/對(duì)照組： 1 055 例/782 例)。其中1 篇文獻(xiàn)納入2 個(gè)試驗(yàn)組共用一個(gè)陽性對(duì)照組數(shù)據(jù)[10]，因此將文獻(xiàn)進(jìn)行拆分，共得12組數(shù)據(jù)。所有納入研究的干預(yù)措施為試驗(yàn)組給予養(yǎng)陰生肌散(膜)，局部外用， 3～4 次/d，對(duì)照組給予常規(guī)治療，療程3～10 d不等(表 1)。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入11 篇文獻(xiàn)中，在選擇偏倚方面，所有文獻(xiàn)均提及使用隨機(jī)方法，未報(bào)道分配隱藏方案。在實(shí)施偏倚方面，僅有1篇文獻(xiàn)[11]描述使用盲法，其余文獻(xiàn)均未描述盲法。在測(cè)量偏倚方面，所有文獻(xiàn)均依據(jù)結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獲得結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。在失訪偏倚方面，只有1 篇文獻(xiàn)[13]根據(jù)結(jié)局報(bào)告數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)存在失訪病例，失訪率符合RCT要求，其余文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)存在失訪情況。在報(bào)告偏倚方面，所有文獻(xiàn)均報(bào)道了主要觀察指標(biāo)。在其他偏倚方面， 5 篇文獻(xiàn)[6-7，10，12，16]報(bào)告了兩組資料可比性(圖 2)。

2.4 Meta分析結(jié)果

所有文獻(xiàn)均以總有效率為結(jié)局指標(biāo)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.42，I2=3%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示養(yǎng)陰生肌散(膜)改善ROU療效優(yōu)于對(duì)照組治療(OR=5.22， 95%CI： 3.93～6.93，P<0.000 01， 圖 3)。

將養(yǎng)陰生肌散與養(yǎng)陰生肌膜進(jìn)行亞組分析顯示，養(yǎng)陰生肌膜組有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，剔除影響異質(zhì)性的文獻(xiàn)[9]后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，亞組分析顯示養(yǎng)陰生肌散與養(yǎng)陰生肌膜改善ROU療效均優(yōu)于對(duì)照組治療(OR=5.08， 95%CI： 3.63～7.10，P<0.000 01與OR=6.67， 95%CI： 3.82～11.66，P<0.000 01， 圖 4)。

有4 篇文獻(xiàn)[8-9，11，16]將不良反應(yīng)做為結(jié)局指標(biāo)，均描述治療組未發(fā)生不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)未報(bào)到不良反應(yīng)，故未進(jìn)行Meta分析。

表 1 納入文獻(xiàn)的一般特征Tab 1 The general characteristics of included literature

采用ITC軟件對(duì)養(yǎng)陰生肌散和養(yǎng)陰生肌膜治療ROU總有效率進(jìn)行間接比較分析。結(jié)果顯示，養(yǎng)陰生肌膜治療ROU的總有效率優(yōu)于養(yǎng)陰生肌散(P=0.009)(表 2)。總有效率結(jié)局指標(biāo)的倒漏斗圖分析顯示不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚(圖 5)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生可能與遺傳[17]、創(chuàng)傷、吸煙、藥物、營(yíng)養(yǎng)不足、胃腸道疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫性疾病[18]、精神壓力、微生物感染等因素有關(guān)。局部用藥治療一般使用抗生素、激素、免疫制劑、氨苯砜、西咪替丁、止痛藥、抗炎藥、透明質(zhì)酸鈉、硫糖鋁制劑等制劑[19-20]。

養(yǎng)陰生肌散(膜)為純中藥制劑，方中青黛涼血解毒，散郁清熱，是治療口舌生瘡之常品；牛黃解毒、清涼鎮(zhèn)驚，為口腔咽喉瘡瘍腫毒、疼痛腐爛之要藥；黃柏清熱瀉火燥濕，解瘡毒；龍膽草清瀉肝實(shí)火及濕熱；煅石膏可收濕、斂瘡、止血；冰片具有清熱止痛之功效；而甘草有愈合潰瘍，解毒消炎之功力；諸藥共奏清熱解毒、消腫止痛之功效[21]。臨床上可用于心火上炎型口瘡的局部治療，癥見口舌生瘡、潰爛疼痛等，適用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、壓瘡等?，F(xiàn)代藥理研究表明， 青黛、黃柏對(duì)有較強(qiáng)的抑菌作用[22-23]；甘草可減少β受體耐受性發(fā)生[24]，使其產(chǎn)生“類腎上腺素”作用，收縮血管；明礬可從細(xì)胞中吸收水分，使細(xì)胞發(fā)生脫水收縮，減少腺體分泌，減少炎癥滲出[25]。牛黃、龍膽草、冰片均有抗炎鎮(zhèn)痛等多重作用[26-28]。

圖 4 養(yǎng)陰生肌散(膜)改善ROU療效的亞組分析圖Fig 4 Subgroup analysis of YangYinShengJi pulvis(membranae) for the improvement of the efficacy of ROU treatment

然而養(yǎng)陰生肌散為傳統(tǒng)中藥方劑，臨床療效確切，但有其散劑固有的缺點(diǎn)。改造為膜劑后，克服了散劑劑量不準(zhǔn)、使用時(shí)容易散落等諸多不便之缺點(diǎn)，藥膜又能在口腔唾液水份浸溶后黏附在潰瘍表面，使膜內(nèi)藥物持久釋放而不灑落丟失，保持局部藥物足量發(fā)揮療效，并使?jié)儾课坏玫綑C(jī)械性保護(hù)。因此從制劑學(xué)角度分析可知，養(yǎng)陰生肌膜優(yōu)于養(yǎng)陰生肌散。由于目前沒有養(yǎng)陰生肌散與養(yǎng)陰生肌膜直接比較的臨床研究文獻(xiàn)，故本研究采用間接比較的方法證實(shí)了兩者的療效差異。

雖然本Meta分析結(jié)果表明養(yǎng)陰生肌散(膜)局部治療ROU療效均優(yōu)于對(duì)照組，且養(yǎng)陰生肌膜療效更優(yōu)于養(yǎng)陰生肌散，不良反應(yīng)在文獻(xiàn)中未詳細(xì)報(bào)道。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的11 項(xiàng)臨床研究的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，且存在發(fā)表性偏倚，尚需進(jìn)行嚴(yán)格的、多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效和安全性。

圖 5 總有效率結(jié)局指標(biāo)的倒漏斗圖Fig 5 The funnel plot of the total efficacy rate

表 2 養(yǎng)陰生肌散與養(yǎng)陰生肌膜療效的間接比較Tab 2 Indirect comparison of curative effect of YangYinShengJi preparation(pulvis & membranae)