厄貝沙坦、丹參酮A磺酸鈉聯(lián)合用藥對(duì)高血壓合并糖尿病腎病患者相關(guān)指標(biāo)的影響

尚學(xué)彬

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是一種常見(jiàn)的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并發(fā)癥，發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)[1]，最終可發(fā)展成終末期腎臟病，致死率較高[2]。高血壓（hypertension，HTN）是一種以舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）或收縮壓（systolic blood pressure，SBP）異常增高為主要特征的臨床綜合征，如未得到有效控制將會(huì)引發(fā)腎衰竭，因而HTN 合并DN 大大增加了患者的腎臟負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床主要通過(guò)厄貝沙坦等血管緊張素Ⅱ受體抑制劑進(jìn)行治療，但對(duì)部分患者的療效有限[4]。丹參酮ⅡA 磺酸鈉是一種從丹參中分離出來(lái)的二萜類活性成分，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝改善微循環(huán)、保護(hù)腎功能，據(jù)喬高紅[5]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著降低HTN 合并DN 患者血糖指標(biāo)，改善其腎功能。故本研究旨在通過(guò)探討厄貝沙坦、丹參酮ⅡA 磺酸鈉聯(lián)合用藥對(duì)HTN 合并DN 患者相關(guān)指標(biāo)的影響，為臨床治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)HTN 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì)制定的《中國(guó)高血壓防治指南》（2010年版）[6]；DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）頒布的《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》（2016 版）中提出的2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2MD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；DN 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)（Chinese Medical Association，CMA）內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》（2015年版）[8]；DN 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，主癥見(jiàn)神態(tài)疲憊、納差、乏力倦怠、腰膝酸軟、肢體麻木或疼痛，次癥見(jiàn)口唇舌暗、水腫、口唇發(fā)紺、大便干結(jié)、夜尿頻多，舌質(zhì)淡紫，有瘀點(diǎn)，苔白，脈細(xì)澀或沉細(xì)無(wú)力，屬氣陰兩虛兼夾血瘀證。

1.2 臨床資料選取2017年1月～2019年1月于我院就診的HTN 合并DN 患者134 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HTN 以及DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②DM分型為2 期；③體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI） 為20～30 kg/m2；④24h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）≤3.0g；⑤年齡50～80 周歲；⑥意識(shí)清晰，有一定的認(rèn)知和理解能力；⑦入組前未接受相關(guān)治療；⑧患者同意本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并難治性水腫、尿路感染、腎血管性HTN、風(fēng)濕性疾病以及急性腎功能衰竭；②由尿路梗阻或急慢性腎小球腎炎等引起的腎損傷；③合并心腦血管、消化系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；④心、肺、肝、腎功能障礙或不全；⑤對(duì)本研究藥物過(guò)敏或未按照要求服藥。共納入134 例HTN 合并DN 患者，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，將患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組67 例。對(duì)照組給予厄貝沙坦治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參酮ⅡA 磺酸鈉治療，其中對(duì)照組男37 例，女30 例，年 齡53～74 歲，平 均（62.23±4.18）歲，HTN 病程3～12年，平均（6.21±2.43）年，DN 病程1～5年，平均（1.81±0.25）年，DN 分期Ⅲ期49 例，Ⅳ期18 例；觀察組男35 例，女32 例，年齡55～72歲，平均（62.38±4.29）歲，HTN 病程4～15年，平均（6.46±2.51）年，DN 病程2～4年，平均（1.77±0.29）年，DN 分期Ⅲ期46 例，Ⅳ期21 例。兩組患者的性別、年齡、HTN 病程、DN 病程、DN 分期基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 方法①兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，保持低鹽低糖低脂飲食，給予鹽酸二甲雙胍片（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格0.25g×48 片，國(guó)藥準(zhǔn)字H310220 81）口服，0.25g/次，3 次/d，待空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）穩(wěn)定在6～7mmol/L，餐后2h 血糖（postprandial blood glucose，PBG）穩(wěn)定在8～9mmol/L。 ②對(duì)照組給予厄貝沙坦（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，規(guī)格75mg×12 片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100164）早餐前口服，150mg/次，1 次/d，連續(xù)給藥8 周。③觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA 磺酸鈉（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格2ml∶10mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558）靜脈滴注，配置方法為取出本品60mg 以500ml 的0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，規(guī)格500ml∶4.5g，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023200）進(jìn)行稀釋后靜脈滴注，1 次/d，4 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程。④兩組患者在治療期間原則上不再給予其他相同藥物進(jìn)行治療，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員予以處理。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后，根據(jù)CMA 糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組頒布的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》（2014年版）療效標(biāo)準(zhǔn)[10]，將治療效果分為顯效、有效和無(wú)效三個(gè)等級(jí)。其中顯效：患者臨床癥狀及體征基本消失，血壓和腎功能指標(biāo)，血糖、糖化血紅蛋白（Hemoglobin，HbA1c）下降≥50%，24h UAER 下降≥50%；有效：患者臨床癥狀及體征有所改善，血壓和腎功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，血糖、HbA1c 下降20%～49%，24h UAER 下降20%～49%；無(wú)效：患者臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善甚至加重，血壓和腎功能指標(biāo)異常，血糖、HbA1c 下降＜20%，24h UAER 下降＜20%。治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)①使用HEM-7124 電子血壓計(jì)（日本歐姆龍公司生產(chǎn)）測(cè)量?jī)山M患者治療前后的DBP和SBP；②分別在治療前后的清晨各抽取兩組患者空腹靜脈血5ml，通過(guò)葡萄糖氧化酶法和相關(guān)配套試劑（上海麥莎生物科技公司生產(chǎn)）測(cè)量其FBG，通過(guò)高效液相色譜法和相關(guān)配套試劑（武漢明德生物科技股份有限公司生產(chǎn)）測(cè)量其HbA1c 血糖水平；③采用BK-400 全自動(dòng)生化分析儀（愛(ài)來(lái)寶濟(jì)南醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)血肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）腎功能相關(guān)指標(biāo)，根據(jù)24h 尿量計(jì)算尿白蛋白排泄率（UAER）；④使用酶聯(lián)免疫法和相關(guān)試劑盒（泉州市藍(lán)圖生物科技有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)血清中TGF-β1、RBP-4 和脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）表達(dá)水平；⑤治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)兩組患者的治療有效率以及不良反應(yīng)（主要包括惡心/嘔吐、寒顫/發(fā)熱、胃腸道不適、皮疹）總發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或率表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組的臨床治療有效率為88.06%，高于對(duì)照組的74.63%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血壓和血糖、HbA1c 水平比較兩組治療前血壓和血糖水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對(duì)照組明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2、3。

2.3 兩組治療前后腎功能主要指標(biāo)比較兩組治療前Scr、BUN 和UAER 三項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對(duì)照組明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較兩組治療前血清TGF-β1、RBP-4 和ADPN三項(xiàng)血清指標(biāo)表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后上述指標(biāo)水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組治療后下降幅度較對(duì)照組明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.96%，低于對(duì)照組的22.39%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表2 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

表2 兩組治療前后血壓比較（±s，mmHg）

組別 例數(shù) DBP t P SBP t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 121.36±16.24 82.02±9.27 17.220 0.000 166.71±13.15 108.58±10.23 28.559 0.000對(duì)照組 67 122.40±16.08 91.81±10.39 13.079 0.000 165.23±12.86 131.12±11.18 16.385 0.000 t 0.372 5.755 0.659 12.175 P 0.710 0.000 0.511 0.000

表3 兩組治療前后血糖、HbA1c 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血糖、HbA1c 水平比較（±s）

組別 例數(shù) FBG（mmol/L） t P HbA1c（%） t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 8.29±1.11 6.45±0.21 13.332 0.000 7.15±1.57 6.29±0.66 4.133 0.000對(duì)照組 67 8.27±1.13 7.09±0.64 7.437 0.000 7.17±1.63 6.53±0.62 3.004 0.003 t 0.103 7.777 0.072 2.169 P 0.918 0.000 0.942 0.032

表4 兩組治療前后腎功能主要指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療前后腎功能主要指標(biāo)水平比較（±s）

組別 例數(shù) Scr（μmol/L） t P BUN（mmol/L） t P UAER（mg/24h） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 119.83±13.63 87.15±11.04 15.251 0.000 8.58±1.49 6.23±1.12 10.320 0.000 220.15±20.20 156.33±15.21 20.659 0.000對(duì)照組 67 120.70±14.51 101.35±12.19 8.358 0.000 8.61±1.51 7.24±1.19 5.833 0.000 226.24±21.15 186.05±17.29 12.042 0.000 t 0.358 7.067 0.116 5.059 1.704 10.564 P 0.721 0.000 0.908 0.000 0.091 0.000

表5 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較（±s）

表5 兩組治療前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比較（±s）

組別 例數(shù) TGF-β1（μg/ml） t P RBP-4（mg/L） t P ADPN（mg/L） t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 67 8.35±2.04 7.01±1.37 4.464 0.000 56.53±5.28 31.34±3.04 33.842 0.000 13.34±1.13 2.11±0.18 80.334 0.000對(duì)照組 67 8.32±2.06 7.71±1.33 2.036 0.044 56.51±5.26 39.43±3.48 22.167 0.000 13.31±1.09 5.89±0.52 50.291 0.000 t 0.085 3.001 0.022 14.331 0.156 56.228 P 0.933 0.003 0.983 0.000 0.876 0.000

表6 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

目前臨床關(guān)于DN 的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，比較公認(rèn)的是與高血糖造成的代謝異常以及遺傳因素有關(guān)，HTN 為中老年人常見(jiàn)疾病，HTN 會(huì)加劇腎小動(dòng)脈的玻璃樣變以及硬化，從而引起腎臟由于缺血缺氧造成纖維化甚至是壞死[11]。目前臨床多在穩(wěn)定患者血糖水平后予以厄貝沙坦等藥物進(jìn)行治療，厄貝沙坦能夠通過(guò)抑制血管收縮以及醛固酮的釋放從而達(dá)到降低血壓的目的，同時(shí)還可以有效擴(kuò)張腎小動(dòng)脈，通過(guò)保護(hù)腎小球足細(xì)胞、延緩腎小球硬化達(dá)到改善腎功能的目的，但對(duì)于部分患者的治療效果欠佳[12]。丹參酮ⅡA 磺酸鈉的主要成分為丹參酮、丹參酮甲酯以及丹參酚酸等，不僅能夠擴(kuò)張血腦腎血管，增加缺血組織與器官的血液流量，還能有效清除缺血組織與器官中的氧自由基，從而達(dá)到促進(jìn)組織修復(fù)的作用。據(jù)潘險(xiǎn)峰等[13]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善DN 患者的臨床癥狀，降低血脂水平，緩解腎臟損傷，安全有效。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)過(guò)治療后，對(duì)照組的治療有效率低于觀察組（P＜0.05），對(duì)照組的血壓水平高于觀察組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉中的丹參酮具有調(diào)節(jié)血管收縮功能、清除氧自由基、拮抗內(nèi)皮素、改善微循環(huán)、促進(jìn)血液回流的作用，因而能夠有效降低患者的DBP 和SBP 水平。據(jù)楊文聰?shù)萚14]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能顯著降低HTN 患者的平均血壓，與其研究結(jié)果一致；觀察組經(jīng)過(guò)治療后，血糖水平低于對(duì)照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠提升紅細(xì)胞的變形能力，對(duì)紅細(xì)胞和血小板聚集起到抑制作用，減輕胰島素抵抗，從而達(dá)到降低血糖的目的。據(jù)盧雪玲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善患者的血糖水平，與其研究結(jié)果一致；觀察組經(jīng)過(guò)治療后，腎功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉通過(guò)降低全身血壓以及腎小球內(nèi)壓后，能夠?qū)δI臟疾病的病理變化起到延緩作用，從而有利于腎功能的改善與恢復(fù)。楊蓉 等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善腎功能。

血清TGF-β1 對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化以及免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，異常增高時(shí)可代表機(jī)體出現(xiàn)急性、慢性腎炎、腎功能衰竭等癥狀；RBP-4 是一種負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)與結(jié)合血液中視黃醇類物質(zhì)的載體蛋白，能夠通過(guò)被腎小球的濾過(guò)作用吸收至腎小管中，因而可以充分反映腎臟器官的功能變化情況；ADPN 是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白，具有改善胰島素抵抗的作用，當(dāng)DN 患者的腎功能發(fā)生損傷時(shí)，ADPN 水平會(huì)持續(xù)升高，因而血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 往往作為HTN 合并DN 患者的實(shí)驗(yàn)室常見(jiàn)檢查指標(biāo)[17，18]。觀察組經(jīng)過(guò)治療后，血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），這是由于丹參酮ⅡA 磺酸鈉對(duì)于炎癥介質(zhì)的釋放以及合成具有一定的抑制作用。畢曉菊等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠顯著改善HTN 合并DN 患者的血清指標(biāo)水平；兩組患者經(jīng)過(guò)治療后，對(duì)照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率高于觀察組（P＜0.05），據(jù)張文等[20]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉治療HTN 合并DN 無(wú)明顯不良反應(yīng)，與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，HTN 合并DN 患者使用厄貝沙坦、丹參酮ⅡA 磺酸鈉聯(lián)合用藥治療能夠提高治療效果，降低血壓和血糖水平，有利于腎功能的恢復(fù)，改善血清指標(biāo)，不良反應(yīng)少。