甲狀腺癌分子病理研究新進展*

祝心怡 綜述，魯海珍審校

100021 北京，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院 病理科

近年來，甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤越來越受到人們的關(guān)注，這與目前甲狀腺癌發(fā)病率呈“潮涌”增長的態(tài)勢息息相關(guān)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，甲狀腺癌是我國發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，并且是女性人群中發(fā)病增長率排名第一的惡性腫瘤[1]，患病男女之比約為1:3，位于女性惡性腫瘤發(fā)病率排名的第6位[1]。甲狀腺癌的主要組織學類型有乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，占80%以上，其次是濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)，前兩者合稱為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)；較少見的類型是髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)、低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC)和未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)。

目前甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷主要依靠頸部超聲及超聲引導下細針穿刺活體組織檢查。以甲狀腺細胞病理學Bethesda報告系統(tǒng)(The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology,TBSRTC)為標準，臨床上將甲狀腺結(jié)節(jié)分為6大類，其中TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類介于良惡性之間(即不確定診斷)，占標本數(shù)的20%～40%。在分子病理診斷出現(xiàn)之前，對于不確定良惡性的結(jié)節(jié)可進行重復穿刺或診斷性手術(shù)，但是會增加患者心理負擔和不必要的手術(shù)[2]。分子病理診斷應用于臨床之后，作為一種新型高效的輔助診斷方法大大提高了診斷的準確率，并且為精準醫(yī)學的深入實施奠定了道路。本文就近年來在甲狀腺癌分子病理診斷領(lǐng)域的新進展進行綜述，為甲狀腺癌的分子病理診斷提供理論依據(jù)。

1 甲狀腺癌相關(guān)經(jīng)典分子標記物

1.1 BRAF基因突變

BRAF基因位于人染色體7q34，編碼一種絲氨酸-蘇氨酸特異性激酶。BRAFV600E是目前在DTC中發(fā)生頻率最高的突變位點[3]，約占90%，其次還可見V600K、V600A、V600D等其他突變類型，約占5%～10%[4]。雖然檢測BRAFV600E突變的特異度和陽性預測值很高，但其靈敏度和陰性預測值相對較低，這就意味著陰性結(jié)果并不能完全排除DTC的可能[2]。聯(lián)合檢測其他分子標志物或可彌補其不足之處。BRAF突變目前被認為是一種早期致瘤事件，可以發(fā)生在腫瘤發(fā)展的早期，因為它存在于被認為代表PTC早期階段的微小乳頭狀癌中[5-6]。美國病理學家學會表明BRAFV600E突變陽性的甲狀腺癌更容易發(fā)生侵襲性生長、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，所以此類患者腫瘤的預后風險如復發(fā)率和死亡率也會上升[7]。

1.2 TERT突變

TERT基因位于染色體5p15.33上，編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。在增殖活躍的腫瘤細胞中，端粒酶活性增高，其功能異常是許多腫瘤的共同特征。TERT啟動子突變常見的有C228T和C250T。 有研究者分析了121例PTC患者，包括43例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的侵襲性強的PTC和78例對照組PTC，通過基因測序發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移組的TERT啟動子突變頻率遠高于對照組(33%vs9%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)；統(tǒng)計結(jié)果還顯示，在121個樣本的整體隊列中，TERT啟動子突變與年長患者、高細胞亞型、癌癥晚期、發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和預后較差顯著相關(guān)[8]。2014年，Xing等[9]首次證明BRAFV600E突變和TERT啟動子突變可協(xié)同作用增加PTC的侵襲性、復發(fā)概率以及PTC患者死亡率。BRAFV600E通過激活絲裂原激活蛋白激酶途徑上E26 transformation-specific轉(zhuǎn)錄因子，導致TERT過表達[10]。并且相較于單獨突變，兩者突變共存的情況與患者病死率的關(guān)系更為密切[11]。因此，多基因聯(lián)合檢測或?qū)⒂欣诨颊咧委煼桨讣邦A后監(jiān)測方案的評估與制定。

1.3 RAS突變

RAS基因突變是甲狀腺癌中僅次于BRAF的常見突變類型[12]。RAS基因突變平均發(fā)生在30%～45%的FTC、30%～45%的濾泡型甲狀腺乳頭狀癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma,FVPTC)、20%的PDTC、10%～20%的ATC以及極少數(shù)的 PTC，有20%～25%的良性甲狀腺濾泡性腺瘤中也發(fā)生RAS突變[13]。研究證實，RAS基因突變與腫瘤去分化生長、體積過大、血管浸潤、遠處轉(zhuǎn)移和患者生存率下降相關(guān)[14]。近來，Medici等[15]進行了一項很有意義的研究，通過平均8.3年臨床隨訪，研究者們發(fā)現(xiàn)RAS突變陽性但細胞學良性的甲狀腺結(jié)節(jié)均在隨訪過程中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，這一結(jié)果提示此類患者可接受非手術(shù)治療和保守監(jiān)測，這樣既可以減少患者痛苦、節(jié)約醫(yī)療資源，又可以避免手術(shù)并發(fā)癥及一系列問題。但是同時研究者們也應該考慮到，在未來更長的隨訪時間里該類甲狀腺結(jié)節(jié)的預后情況目前尚沒有確切研究和證據(jù)證實的，有待進一步觀察研究。

1.4 RET變異

RET基因位于染色體10q11.2，編碼一種細胞酪氨酸激酶跨膜受體[16]。在 PTC中，RET通常通過RET/PTC染色體重排被激活。RET/PTC重排在PTC中發(fā)生的頻率僅次于BRAF突變[17]。但 Sapio等[18]研究者在少數(shù)良性結(jié)節(jié)中也發(fā)現(xiàn)了RET/PTC重排陽性的現(xiàn)象，因此，RET/PTC不能作為PTC特有的標志物。在MTC中，RET基因的激活是由生殖細胞或者體細胞突變決定的。遺傳性 MTC患者中絕大部分(超過95%)表現(xiàn)為RET點突變[19]。電離輻射是PTC患病的危險因素之一。切爾諾貝利事故后輻射誘發(fā)的PTC病例仍然是RET重排驅(qū)動腫瘤發(fā)生的一個典型例子。有研究觀察到，兒童中RET/PTC的發(fā)生頻率比成人中更為頻繁，這可能與兒童甲狀腺濾泡細胞的增殖率較高而更容易發(fā)生DNA損傷和突變有關(guān)[20]；另外，大于45歲的患者中RET基因重排頻率也明顯低于小于45 歲的患者[21]，這說明RET/PTC突變頻率與年齡存在相關(guān)性。已有研究者提出RET/PTC1基因重排與甲狀腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大小相關(guān)，與腫瘤的分化演變不相關(guān)[22]。另有體外研究表明，凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)可以抑制RET/PTC重排或RET點突變從而抑制甲狀腺腫瘤細胞的異常生長增殖[20]。

1.5 PAX8-PPARγ基因融合

PAX8-PPARγ融合基因編碼PAX8-PPARy融合蛋白(PAX8-PPARyfusion protein,PPFP)，見于35%的FTC和極少數(shù)的PTC[23]。良性甲狀腺濾泡性腺瘤中PAX8/PPARγ融合的發(fā)生率從0%到55%不等[24]。因此，該標志物作為鑒別甲狀腺良惡性病變的檢測價值尚不明了。有研究表明，攜帶PAX8-PPARγ基因融合的腫瘤可能在早期就具有侵襲性[25]。有國外研究者通過建立PPFP陽性甲狀腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)僅表達PPFP的小鼠只有輕度甲狀腺增生，而未發(fā)生腫瘤，從而揭示了該基因與良性病變的相關(guān)性；并且，這些研究者還推測PPFP的表達和PTEN基因缺失導致Akt通路活化，可以協(xié)同促進小鼠甲狀腺癌的發(fā)展[23]?？傊壳癙PFP在甲狀腺癌中的作用機制尚未清晰，仍在研究當中。在構(gòu)建PPFP表達水平與甲狀腺癌患者相當?shù)男∈竽Ｐ偷倪^程中研究者們發(fā)現(xiàn)，喂食PPARγ激動劑吡格列酮可引起甲狀腺的脂肪生成反應，并且使原本增生活躍的小鼠甲狀腺減小50%以上，提示吡格列酮或可通過與PPARγ結(jié)合而發(fā)揮抑制甲狀腺癌的作用。因此吡格列酮或可成為研究治療人患該融合基因陽性甲狀腺癌的一條思路[26-27]。

1.6 PI3K-Akt信號通路過度激活

由蛋白磷酸肌醇3激酶、蛋白激酶B形成的PI3K-Akt信號通路屬于一條經(jīng)典信號傳導通路，與包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種人類癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[28]。有國外學者通過免疫組化方法檢測了甲狀腺癌標本，發(fā)現(xiàn)Akt在PTC和ATC中的表達程度較高，并且Akt磷酸化水平與PTC腫瘤的大小呈正相關(guān)[28]。PTEN調(diào)控PI3K-Akt通路，是重要的甲狀腺癌抑癌因子。PTEN可通過基因突變、啟動子高甲基化等機制發(fā)生表達下調(diào)，進而導致PI3K-Akt過度激活，誘發(fā)腫瘤[29]。在甲狀腺惡性腫瘤中，PTEN缺失最常見于ATC[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌組織中 miR-145的表達呈下降趨勢，而miR-145的作用正是靶向下調(diào)Akt3的表達從而抑制甲狀腺癌的增殖與轉(zhuǎn)移[31]。目前針對PI3K-Akt信號通路治療甲狀腺癌受到了廣泛研究和關(guān)注。抑制該通路激活或擴增該通路抑制因子如PTEN、FOXOs成為了研究者們的主要思路，并在體外實驗中取得了重要進展[30]。關(guān)于各標記物的總結(jié)見表1。

表1 甲狀腺癌相關(guān)經(jīng)典型分子標記物

Table 1. Classic Molecular Markers of Thyroid Carcinoma

MolecularmarkerMainalterationsPrincipaleffectsBRAFBRAFV600Emutationaccountsforabout90%ofmuta-tions,whichisthemostfrequentmutationsiteinDTC[3],followedbyV600K,V600A,V600Dandothermutationtypes,accountingforabout5%-10%[4].BRAFV600E-positivethyroidcarcinomaismorepronetoinvasivegrowthandlymphnodemetastasis[7].NegativeBRAFV600Edoesnotcompletelyexcludethepossibilityofdifferentiatedthyroidcarci-noma[2].BRAFmutationiscurrentlyconsideredasanearlyonco-genicevent[5-6].TERTCommonsitesofTERTpromotermutationareC228TandC250T.TERTpromotermutationsaresignificantlycorrelatedtoelderlypa-tients,highcellsubtypes,advancedcarcinoma,distantmetastasisandpoorprognosis[8].BRAFV600EmutationandTERTpromotermutationcansynergisticallyincreaseinvasivenessofPTC,probabilityofrecurrenceandmortality[9].RASRASmutationisacommonmutationtypesecondonlytoBRAFinthyroidcarcinoma[12].Themutationusuallyoc-cursatthe12th,13thand61thcodonintheN-terminal.RASmutationsareassociatedwithtumordedifferentiation,oversizedtumor,vascularinvasion,distantmetastasisanddecreasedsurvivalinpatients[14].ItwasfoundthatRASmutationwaspositiveduringacertainfollow-upperiod,butcytologicallybenignthyroidnodulesshowedgoodstability[15].

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MolecularmarkerMainalterationsPrincipaleffectsRETInPTC,RETisactivatedbyRET/PTCchromosomerear-rangement.InMTC,theactivationofRETgeneisdeter-minedbycellmutation.PositiveRET/PTCrearrangementcanalsobefoundinafewbenignnodules[18].RET/PTC1generearrangementisassociatedwithlymphnodemetas-tasisofthyroidcarcinoma[22].RET/PTCrearrangementisrelatedtoionizingradiation;RET/PTCismorecommoninchildren[20].Van-detanibandcabozantinibinhibitRET/PTCrearrangementorRETpointmutations[20].PAX8-PPARγPPFPiscommonlyexpressedin35%ofFTCandveryfewofPTC[23].Itisalsoseeninbenignthyroidfollicularadeno-mas[24].TumorsexpressingPPFPmaybeaggressiveatanearlystage[25].InonlyPPFPexpressedmice,onlymildthyroidhyperplasiawasfoundwithouttumorformation;PPFPexpressionandPTENgenedeletionactivatedAktpathwaysynergisticallypromotedtheoccurrenceofthy-roidcarcinomainmice[23].PioglitazoneiseffectiveinthetreatmentofthyroidcarcinomainPPFPpositivemice[26-27].PI3K-AktAktishighlyexpressedinPTCandATC.ThephosphorylationlevelofAktispositivelycorrelatedtothesizeofPTCfoci[28].PTENexpressionwasdown-regulatedandPI3K-Aktwasover-activatedtoinducetumor[29].miR-145down-regulatedAkt3andinhibitedtheproliferationandmetastasisofthyroidcarcino-ma[31].

DTC: Differentiated thyroid carcinoma; PTC: Papillary thyroid carcinoma; PPFP:PAX8-PPARγfusion protein; FTC: Follicular thyroid carcinoma; ATC: Anaplastic thyroid carcinoma.

2 甲狀腺癌相關(guān)新型分子標記物

2.1 NTRK基因融合

原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)包括 TRKA、TRKB和TRKC 蛋白，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。NTRK基因融合導致TRK蛋白持續(xù)激活或過表達，并激活下游信號通路驅(qū)動腫瘤的發(fā)生與生長。大部分NTRK基因融合涉及轉(zhuǎn)錄抑制因子ETV6外顯子4和NTRK3外顯子14，其次是重組人原肌球蛋白3(recombinant human tropomyosin 3,TPM3)與NTRK1的融合[32]。NTRK基因融合較為少見，但在很多難治性腫瘤類型中都有過發(fā)現(xiàn)，包括甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、膠質(zhì)瘤等。目前主要檢測方法一是基于組織學的二代測序檢測方法，二是免疫組織化學檢測方法，但仍處于研究階段[33]。

NTRK基因融合陽性的甲狀腺癌的病理特點為體積大，多呈結(jié)節(jié)性、浸潤性，并伴有中央瘢痕樣硬化，廣泛的淋巴血管浸潤，呈多灶性和晚期表現(xiàn)，很少發(fā)現(xiàn)砂粒體[34]。國外一研究運用免疫組化篩選和二代測序檢測了11 502份多種類型癌癥病例的石蠟包埋樣本，發(fā)現(xiàn)70例甲狀腺癌中有4例(包括2例PDTC、1例PTC、1例ATC)存在NTRK融合，是該隊列中NTRK基因融合比例(5.7%)最高的腫瘤類型[33]。此結(jié)果雖不具普遍性，但仍提示我們需要關(guān)注甲狀腺癌與NTRK基因融合的關(guān)系。還有研究團隊應用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應檢測157例各類甲狀腺良惡性腫瘤病例發(fā)現(xiàn)，ETV6-NTRK3基因融合陽性僅出現(xiàn)在了FVPTC中，在良性病變中未發(fā)現(xiàn)[32]。雖然甲狀腺癌NTRK基因融合頻率較低，但此基因融合是PTC中反復發(fā)生的事件，也證明了其在甲狀腺癌發(fā)病機制中的作用[32]。

據(jù)報道，ETV6-NTRK3是在切爾諾貝利事故發(fā)生時年齡小于18歲的人群中發(fā)現(xiàn)的第二大常見的PTC基因融合類型[35]。在一項關(guān)于切爾諾貝利事故后的研究中，甲狀腺癌ETV6-NTRK3基因融合的陽性率為9/62(14.5%)，其中6例為FVPTC，3例為經(jīng)典PTC[36]。實驗證明，通過將人甲狀腺細胞體外暴露于I131和γ射線可以誘導出ETV6-NTRK3基因融合[36]。

TRK抑制劑拉羅替尼(larotrectinib)作為第一款被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的靶向NTRK酪氨酸激酶區(qū)域的靶向藥受到極大關(guān)注，具有廣譜性和高效性。對于兒童患者，該藥顯示出神經(jīng)毒性小，安全性較高的特點[37]。2019年8月又有恩曲替尼(entrectinib)獲得審批通過用于治療攜帶NTRK基因融合的多種成人和兒童腫瘤，其總緩解率達到56.9%[38]。

2.2 CXC趨化因子受體4、7型

CXC趨化因子受體4型(CXCR4)是趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子-1(CXCL12或SDF-1)的特異性受體。除了CXCR4，Balabanian等[39]研究發(fā)現(xiàn)CXCL12還與CXCR7相結(jié)合發(fā)揮生物學作用。近年來臨床可證明CXCL12在多種組織中對癌細胞增殖、遷移、擴散等起到重要作用。CXCR4陽性細胞可以沿著趨化因子梯度向表達CXCL12的組織轉(zhuǎn)移，形成遠處轉(zhuǎn)移。除了趨化作用外，CXCL12與CXCR4的結(jié)合還會激活細胞內(nèi)通路，通路的活化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-stromal transformation,EMT)、增殖和存活相關(guān)[40]。同時目前也已經(jīng)證明CXCR7可以通過抑制細胞凋亡促進腫瘤細胞存活。

國內(nèi)有研究比較了CXCR4、CXCR7在甲狀腺癌及甲狀腺良性病變組織中的表達水平發(fā)現(xiàn)這兩種分子在前者中表達的水平遠高于后者，且有轉(zhuǎn)移組患者的CXCR4、CXCR7陽性率高于無轉(zhuǎn)移和對照組，無轉(zhuǎn)移組患者的CXCR4、CXCR7陽性率高于對照組，并且CXCR4、CXCR7在甲狀腺癌中的表達水平與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率具有顯著相關(guān)性[41-42]。國外有研究提示CXCR4、CXCR7和CXCL12可用于評價MTC的預后和生物學行為，并發(fā)現(xiàn)CXCR4的高表達與腫瘤大小、晚期腫瘤和轉(zhuǎn)移擴散的高概率有關(guān)，也與預后顯著惡化有關(guān)；由于轉(zhuǎn)移擴散是MTC的預后決定性因素，故而CXCR4-CXCR7-CXCL12生物軸研究進展對于較準確評價預后并給予治療方案有重要意義[43]。

CXCR4體外功能實驗將rh-SDF1a用于MTC細胞株,發(fā)現(xiàn)其可激活細胞周期，誘導上皮細胞發(fā)生EMT，通過EMT行為減少細胞黏附分子使癌細胞遷移和侵襲能力提高；相反，CXCR4拮抗劑AMD3100和WZ811顯著減少了入侵細胞數(shù)量，降低了腫瘤細胞侵襲性，也許可為甲狀腺癌的治療提供一個新的思路[43]。

2.3 FOXA1基因

叉頭框(Fox)蛋白是生物體內(nèi)一類常見的轉(zhuǎn)錄因子，其作用多元，例如可參與細胞增殖調(diào)控、糖類脂類代謝、免疫調(diào)節(jié)等過程。如果FOX編碼基因出現(xiàn)突變和表達異常，生物體就可能出現(xiàn)發(fā)育畸形、代謝性疾病以及腫瘤[44]。FOXA1基因位于人染色體14q21.1位點，是一種“先鋒轉(zhuǎn)錄因子”，被發(fā)現(xiàn)在某些癌癥中過度表達。

Nucera等[45]通過免疫組化和熒光原位雜交檢測甲狀腺良惡性腫瘤隊列中FOXA1的表達水平和基因拷貝數(shù)，結(jié)果在正常甲狀腺組織、良性病變組織及分化的甲狀腺癌未檢測到FOXA1的表達，在ATC細胞系和人類ATC病例中卻發(fā)現(xiàn)了FOXA1過表達和14q21.1位點FOXA1DNA拷貝數(shù)增加，并且實驗中通過解除FOXA1對p27 kip1轉(zhuǎn)錄的抑制可以使ATC細胞株的生長停滯。P27 kip1被廣泛認識為人類癌細胞中細胞周期進展的關(guān)鍵抑制劑。在王月娥等[46]的研究中，轉(zhuǎn)染FOXA1組人乳頭狀甲狀腺癌細胞內(nèi)p27kip1的mRNA及蛋白表達降低，CDK2、CyclinD1的mRNA及蛋白表達增加，這提示FOXA1改變了調(diào)節(jié)細胞周期的相關(guān)蛋白從而促進細胞增殖活性和細胞周期進展。FOXA1在MTC中也呈彌漫性、強均勻性表達，相較于癌胚抗原和降鈣素，F(xiàn)OXA1鑒別MTC的敏感性和特異性均較高[47]。

這些結(jié)果表明FOXA1是一種潛在的甲狀腺致癌基因，下調(diào)FOXA1或使其沉默的治療方法可能可以成為一種新的治療策略被研究和考慮。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)作為多種腫瘤抑癌因子的microRNA-132在人乳頭瘤狀甲狀腺癌細胞中過表達時可以抑制細胞增殖、遷移和侵襲，而在甲狀腺癌細胞中microRNA-132的直接靶點目前認為正是FOXA1[47]。關(guān)于各標記物的總結(jié)見表2。

表2 甲狀腺癌相關(guān)新型分子標記物

Table 2. New Molecular Markers of Thyroid Carcinoma

MolecularmarkersMainalterationsPrincipaleffectsNTRKMostofthefusionsofNTRKinvolveexon4ofETV6andexon14ofNTRK3,fol-lowedbyfusionsofTPM3andNTRK1[32].ThefrequencyofNTRKgenefusioninthyroidcarcinomaislow,butthisgenefusionisarecurrenteventinPTC[32].ETV6-NTRK3wasreportedasthesecondmostcommonrearrangementfoundinradiation-exposedPTCdiagnosedamongindividualswhowere<18yearsofageatthetimeoftheChernobylaccident[35].I131andγrayscaninduceETV6-NTRK3genefusion[36].TRKinhibitors,larotinibandentritinib,canbeusedtotreatavarietyofadultandchildhoodtumorsthatcarryNTRKgenefusion[37-38].CXCR4/CX-CR7CXCR4/CXCR7positivecellscouldtrans-fertotissuesexpressingCXCL12alongthechemokinegradient.CXCL12bindstoCXCR4/CXCR7toactivateintracellularpathways,whichisassociatedwithEMT,cellproliferationandsurvival[40].TheexpressionofCXCR4/CXCR7inthyroidcarcinomaismuchhigherthanthatinbe-nignthyroidlesions.ThepositiveratesofCXCR4/CXCR7washigherinpatientswithdistantmetastasis;theexpressionlevelofCXCR4/CXCR7inthyroidcarcinomaissig-nificantlycorrelatedtotheprobabilityoflymphnodemetastasis[41-42].InMTC,highexpressionofCXCR4isrelatedtotumorsize,advancedtumorsandhighprobabilityofmetastasisanddiffusion[43].CXCR4antagonists,AMD3100andWZ811,canprovideanewideaforthetreatmentofthyroidcarcinoma[43].

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MolecularmarkersMainalterationsPrincipaleffectsFOXA1TheFOXA1genehasbeenfoundtobeo-ver-expressedinsomecarcinomas.FOXA1promotescellproliferationandcellcycleprogressionbychangingtheexpres-sionofcellcyclerelatedproteins[46].FOXA1overexpressionandincreaseinFOXA1DNAcopynumberwerefoundinATCcelllinesandhumanATCcases[45].FOXA1wasalsodiffuselyanduniformlyex-pressedinMTC[47].ThedirecttargetofmicroRNA-132inthyroidcarcinomacellsiscurrentlybelievedtobeFOXA1[47].STRN-ALKSTRN-ALKrearrangementisthemostcom-monALKgenechangeinPTC[49].STRN-ALKisalsofoundinPDTCandATCwithahigherpositiverate,andhasnotbeenfoundinFTCandMTCcases[50].STRN-ALKrearrangementmaybethedrivingfactoroftumordedifferentiationandana-plastictransformation[52].InPDTCmousemodel,thedecreasedexpressionlevelofE-cadherincanprovethatSTRN-ALKfusioncanpromoteinvasiveness[51].TheALKin-hibitor,crizotinib,hasbeenprovedtobeeffectiveinpatientswiththyroidtumorscar-ryingSTRN-ALKorotherALKfusiongene[32].

TPM3: Recombinant human tropomyosin 3; PTC: Papillary thyroid carcinoma; TRK: Tropomyosin receptor kinase; EMT: Epithelial-stromal transformation; MTC: Medullary thyroid carcinoma; ATC: Anaplastic thyroid carcinoma; PDTC: Poorly differentiated thyroid carcinoma; FTC: Follicular thyroid carcinoma; ALK: Anaplastic lymphoma kinase.

2.4 STRN-ALK融合

ALK基因編碼具有組織特異性的跨膜受體酪氨酸激酶。紋隆菌素(striatin，STRN)家族由STRN、SG2NA(STRN3)和Zinedin(STRN4)三種蛋白組成[48]。STRN-ALK重排是PTC中最常見的ALK基因改變[49]。除了分化良好的PTC外，STRN-ALK還見于分化不良和間變性甲狀腺癌中且陽性率更高，F(xiàn)TC、MTC病例中目前未發(fā)現(xiàn)[50]。有學者制作了一種由STRN-ALK癌基因驅(qū)動的低分化甲狀腺癌的小鼠模型，實驗中觀察到小鼠中STRN-ALK驅(qū)動的腫瘤和人類中STRN-ALK陽性的PDTC的表型相似：具有相同的增殖形態(tài)、細胞學特征和免疫表型特征，其中E-鈣黏蛋白表達水平下降可證明該融合可以促進侵襲性[51]。STRN-ALK作為一種新型的ALK融合，它可能是腫瘤去分化和間變性轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因素，能夠激活ALK，促進細胞增殖，促進細胞在體內(nèi)外的轉(zhuǎn)化[52]。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)在兒童PTCs中STRN-ALK融合陽性的病例是轉(zhuǎn)移性的或預后較差的亞型，這表明它可能與兒童樣本中更具侵略性的表型有關(guān)[33]。

此外，STRN-ALK基因融合位點如果作為治療靶點會給甲狀腺癌尤其是危險度較高的低分化及未分化甲狀腺癌帶來新的治療思路，如ALK抑制劑克唑替尼(crizotinib)已被證明對甲狀腺腫瘤中攜帶STRN-ALK或其他ALK融合物的患者有效[32]。

3 展 望

如今分子病理診斷在甲狀腺病理診斷中的重要價值日益凸顯。上述多種可作為提示性診斷、治療靶點和預后標記物的分子標記物一方面可為甲狀腺癌的診斷、分型、靶向治療及預后情況提供有力的幫助，同時也能在甲狀腺癌的發(fā)病機制研究探索中發(fā)揮作用。如今生命科學與醫(yī)學研究已進入“大數(shù)據(jù)時代”，運用機器學習等人工智能算法將日臻高效準確的分子生物學數(shù)據(jù)融入到患者的臨床診療數(shù)據(jù)中來可以更加深入地解讀患者信息、精準分類患者、智能閱片，最終實現(xiàn)更好地個體化診斷和治療會是甲狀腺分子病理診斷未來探索和發(fā)展的重要方向之一。隨著更為高效準確的分子生物學技術(shù)的發(fā)展，未來分子病理學的研究將不斷深入，其應用也將更為廣泛，為“精準醫(yī)學”的實現(xiàn)發(fā)揮作用。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。