多奈哌齊聯(lián)合鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的臨床療效

崔凱 張勤 陳淅泠

(鄭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

阿爾茨海默病(AD)又稱為老年癡呆，是一種起病較為隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變〔1〕。AD一旦起病很難逆轉(zhuǎn)，疾病呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，影響患者的認(rèn)知、精神、記憶等多種高級神經(jīng)功能〔2〕，是一種高度致殘性疾病，多發(fā)于老年人群。多奈哌齊片是控制AD癥狀的常用藥物，但部分患者對該藥物的療效反應(yīng)較差〔3〕。研究顯示N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體與中樞興奮性氨基酸(EAA)結(jié)合可產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，這一過程在AD的精神癥狀及神經(jīng)病變過程中發(fā)揮重要作用〔4,5〕。鹽酸美金剛片是一種NMDA受體拮抗劑，理論上具有控制此類患者癥狀的作用〔6〕。本研究嘗試分析聯(lián)合使用多奈哌齊及鹽酸美金剛對老年AD的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2015年9月至2017年5月鄭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年科收治的AD患者117例，年齡65～90歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國國家衰老研究所(NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(AA)提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn),簡稱為 NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②頭顱CT或磁共振成像(MRI)示腦萎縮。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重的軀體疾病，合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;②有精神病史；③合并活動性感染；④其他疾病引起的癡呆。依據(jù)治療方案不同分為觀察組(多奈哌齊片+鹽酸美金剛)及對照組(多奈哌齊片)。共納入觀察組61例，對照組56例。兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖、病程、吸煙史等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2治療及評估 兩組患者在同一組醫(yī)師指導(dǎo)下接受治療，均口服多奈哌齊片，具體為：口服，初始劑量為2.5～5 mg/d，4 w后，經(jīng)臨床評估后，將計量增加至10 mg/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鹽酸美金剛，口服，初始劑量為5 mg/d，晨服；第2周后增加至10 mg/d，5 mg/次，2次/d；第3周增加至15 mg/d，晨服10 mg，下午服5 mg；第4周加至20 mg/d，10 mg/次，2次/d。治療12 w后評估療效，包括：①采用AD認(rèn)知評定量表(ADAS-cog)及日常生活能力量表(ADL)評估總體治療效果〔7,8〕；②采用神經(jīng)精神科問卷(NPI)及簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評估精神狀況改變〔9,10〕。分別于治療前及治療后12 w抽取兩組患者外周血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8及IL-10。記錄兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3觀察指標(biāo) 對比治療總體效果；比較治療前后精神狀況改變；對比兩組患者治療前后外周血炎癥介質(zhì)水平改變；對比兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果評估比較 治療后，兩組ADAS-cog評分及ADL評分較治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果評估比較分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后精神狀態(tài)量表評估比較 與治療前比較，兩組治療后NPI評分顯著降低(P<0.05)，而MMSE評分顯著增高(P<0.05)；且治療后觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后精神狀態(tài)量表評估比較分)

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后IL-6及IL-8水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。兩組治療前后IL-10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見顯著差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(n)

1)部分患者合并多種不良反應(yīng)

3 討 論

在人口老齡化趨勢的影響之下，老年相關(guān)疾病的發(fā)生率不斷增加，其中AD患者數(shù)量的不斷攀升引起了社會的高度關(guān)注〔11〕。有研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿合成障礙導(dǎo)致腦組織微循環(huán)障礙，進(jìn)而引發(fā)腦實質(zhì)慢性缺血、炎癥及淀粉樣變是引發(fā)該病的主要機(jī)制〔12,13〕。多奈哌齊片是一種高效膽堿酯酶抑制劑，可以通過抑制膽堿酯酶降解而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿的水平。雖然該藥物是目前治療AD的一線藥物，但仍然有一部分患者反應(yīng)不佳。鹽酸美金剛作為新型NMDA拮抗劑，具有抑制中樞神經(jīng)內(nèi)EAA與NMDA結(jié)合而產(chǎn)生神經(jīng)毒性、炎癥的作用〔14,15〕。本研究結(jié)果提示雖然單獨使用多奈哌齊片對患者的認(rèn)知及精神等癥狀均有改善作用，但聯(lián)合使用鹽酸美金剛獲得了更佳的療效。研究顯示慢性炎癥在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而鹽酸美金剛具有抑制中樞內(nèi)細(xì)胞毒性的作用，理論上具有抗炎作用〔16〕。本研究結(jié)果提示聯(lián)合使用鹽酸美金剛具有更強(qiáng)的炎癥抑制作用，這可能是聯(lián)合用藥獲得更佳臨床療效的機(jī)制之一〔17〕。本研究不良反應(yīng)結(jié)果提示聯(lián)合使用鹽酸美金剛具有安全性。本研究雖然取得一定療效觀察結(jié)果，對臨床用藥具有一定指導(dǎo)價值，但限于樣本量及單中心觀察的局限性，所得結(jié)果尚需更大樣本量的研究以證實。