肝素聯(lián)合替羅非班、比伐盧定兩種抗凝方案對STEMI病人PCI術(shù)后MACE、出血事件及P-選擇素水平的影響

已有研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)發(fā)病時血小板活性往往異常升高，導(dǎo)致心肌梗死范圍擴大并出現(xiàn)多種并發(fā)癥；而快速有效心肌血運重建和保證持續(xù)心肌再灌注治療被認為是促進STEMI病人心肌梗死面積縮小，改善左心室功能及遠期預(yù)后的關(guān)鍵[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是目前STEMI臨床治療首選方案，而術(shù)中及術(shù)后抗血栓治療有助于降低不良心血管事件(MACE)發(fā)生風(fēng)險，其中以肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和單純凝血酶抑制劑方案最為常見[2]。凝血酶抑制劑能夠?qū)δ高M行直接和特異性抑制，同時其與凝血酶結(jié)合不受血小板釋放物質(zhì)影響，相較于肝素?zé)o須檢測凝血功能，并有助于降低嚴重出血事件發(fā)生風(fēng)險[3]。國外學(xué)者報道證實，P-選擇素與STEMI病情進展和出血風(fēng)險間存在相關(guān)性；而不同抗凝方案是否會對STEMI病人圍術(shù)期P-選擇素水平產(chǎn)生影響尚無明確定論[4]。本研究探討肝素聯(lián)合替羅非班和比伐盧定方案對行PCI術(shù)STEMI病人MACE、出血事件及P-選擇素水平的影響，為臨床治療方案選擇提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年3月—2017年12月收治行PCI術(shù)的STEMI病人共150例，以隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組75例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

1.1.1 納入標準 ①符合《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》PCI指征[5]；②發(fā)病至行PCI時間<12 h；③年齡≤75歲；④本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且病人及/或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①活動性感染或出血；②既往服用低分子肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑；③既往有溶栓手術(shù)、PCI術(shù)及冠狀動脈旁路移植術(shù)病史；④既往有大手術(shù)、嚴重外傷、血小板減少癥及凝血功能障礙；⑤心源性休克；⑥腎功能不全；⑦左主干狹窄；⑧臨床資料不全。

1.2 治療方法 全部病人均行PCI術(shù)治療。對照組采用肝素聯(lián)合替羅非班方案抗凝治療，即在行靶血管穿刺成功后注入肝素4 000 U，如需置入支架則應(yīng)追加肝素100 U/kg；同時術(shù)中給予替羅非班10 μg/kg靜脈推注，術(shù)后給予替羅非班0.15 μg/(kg·min)靜脈輸注，用藥時間18～36 h。觀察組采用比伐盧定方案抗凝治療，首劑量為0.75 mg/kg，之后給予1.75 mg/(kg·h)靜脈輸注至術(shù)后3 h。兩組術(shù)前均行氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg口服，術(shù)后繼續(xù)行氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d口服。

1.3 觀察指標 ①記錄術(shù)后30 d MACE發(fā)生例數(shù)，包括血栓事件(支架內(nèi)確定血栓、支架內(nèi)可能血栓、亞急性血栓及急性血栓)、心絞痛及再發(fā)心肌梗死，計算百分比；其中支架內(nèi)確定血栓為支架置入部位和邊緣經(jīng)冠脈造影確認血栓存在；支架內(nèi)可能血栓為PCI術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)難以解釋的血栓；亞急性血栓為術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)血栓；急性血栓為術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)血栓[5]；②記錄術(shù)后美國出血學(xué)術(shù)研究會出血標準(BRAC)2～5型出血、BRAC3～5型出血及獲得性血小板減少癥發(fā)生例數(shù)，計算百分比；其中BRAC2～5型出血為需臨床干預(yù)出血事件，BRAC3～5型出血為臨床大出血；獲得性血小板減少癥指相較于基線水平血小板計數(shù)下降幅度>50%或血小板計數(shù)<150×109/L[5]；③P-選擇素檢測采用ELISA法，試劑盒由北京中山金橋生物技術(shù)有限公司提供，分別于術(shù)前24 h、術(shù)中及術(shù)后24 h檢測。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率比較 兩組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率比較 例(%)

注：兩組MACE發(fā)生率比較，P>0.05

2.2 兩組術(shù)后30 d 出血事件發(fā)生率比較 觀察組術(shù)后BRAC2～5型出血事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；兩組術(shù)后BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組術(shù)后30 d 出血事件發(fā)生率比較 例(%)

與對照組比較，1)P<0.05

2.3 兩組圍術(shù)期P-選擇素水平比較 觀察組術(shù)中和術(shù)后P-選擇素水平均低于對照組(P<0.05)；對照組術(shù)中和術(shù)后P-選擇素水平均高于術(shù)前(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組圍術(shù)期P-選擇素水平比較(±s) pg/mL

與本組術(shù)前比較，1)P<0.05；與對照組同期比較，2)

P<0.05

3 討 論

STEMI是指因冠狀動脈粥樣硬化斑塊急性破裂形成急性血栓而導(dǎo)致的一類心內(nèi)科急重癥，臨床研究證實PCI在緩解急性心肌梗死病情進展方面最為有效，同時在PCI圍術(shù)期給予肝素聯(lián)合替羅非班方案抗凝可有效改善病人遠期預(yù)后[6]。近年來相關(guān)實驗及基礎(chǔ)研究證實，凝血酶抑制劑比伐盧定相較于肝素聯(lián)合替羅非班方案有助于降低PCI術(shù)后病人出血和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險，但這一結(jié)論尚缺乏相關(guān)隨機對照研究加以證實[7]。

本研究中，觀察組術(shù)后BRAC2-5型出血事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；兩組術(shù)后BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，證實比伐盧定單純應(yīng)用于行PCI術(shù)STEMI病人有助于降低BRAC2～5型出血事件發(fā)生風(fēng)險，提高治療安全性；但對于BRAC3～5型出血事件和獲得性血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險則未見明顯影響。

P-選擇素屬于細胞表面糖蛋白，多存在于血漿中，其他僅在活化血小板和受損內(nèi)皮細胞表面表達[8]，已有研究顯示，P-選擇素參與白細胞、內(nèi)皮細胞的血小板吸附環(huán)節(jié)，可介導(dǎo)早期炎癥反應(yīng)[9-10]，同時其水平還能反映冠狀動脈內(nèi)血小板活化、凝血系統(tǒng)激活及心肌缺血程度的密切關(guān)系，且能間接反映抗凝藥物對血小板活性的影響。本研究中觀察組術(shù)中和術(shù)后P-選擇素水平均低于對照組(P<0.05)，對照組術(shù)中和術(shù)后P-選擇素水平均高于術(shù)前(P<0.05)，表明相較于肝素聯(lián)合氯吡格雷方案，單純比伐盧定應(yīng)用有助于降低行PCI術(shù)STEMI病人P-選擇素水平，但其術(shù)后水平較術(shù)中降低則進一步提示比伐盧定可在短期內(nèi)對血小板活性進行抑制。比伐盧定主要通過對凝血酶活性進行抑制而達到抗血小板效應(yīng)，其中凝血酶屬于強力血小板誘導(dǎo)劑，無須與血漿蛋白結(jié)合和輔助因子，故抗凝效果預(yù)測性更強[11]。肝素已被證實無明確抗血小板聚集作用，且用藥早期還可能激活血小板活性和誘導(dǎo)血小板聚集潛在風(fēng)險[12]；而對于行PCI術(shù)治療STEMI病人有效避免出血事件發(fā)生可進一步降低死亡風(fēng)險，尤其適用于存在出血高危因素病人；此外替羅非班盡管具有良好抗血小板聚集作用，但其并無血小板表面P-選擇素表達抑制效應(yīng)[13-14]。

本研究中兩組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示兩種抗凝方案用于行PCI術(shù)STEMI病人治療具有相近MACE發(fā)生風(fēng)險；盡管觀察組P-選擇素水平明顯下降，但并未對支架內(nèi)血栓、心絞痛及再發(fā)心肌梗死發(fā)生產(chǎn)生積極降低作用。這可能與納入樣本量少、隨訪監(jiān)測時間不足或短期內(nèi)P-選擇素水平改變影響效應(yīng)不足有關(guān)，故仍需更深入研究確證。本研究中觀察組急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率為1.33%，與以往研究結(jié)果[15]相一致，但因研究未對是否接受比伐盧定持續(xù)輸注進行分組比較，故難以確定是否與術(shù)后持續(xù)輸注3 h密切相關(guān)。已有學(xué)者研究證實，PCI術(shù)后立即停止滴注比伐盧定可能因藥物半衰期過短導(dǎo)致血藥濃度下降較為明顯，易形成明顯藥物空窗期，而術(shù)后2～4 h為急性支架內(nèi)血栓形成高危期[16]。觀察組在術(shù)后給予比伐盧定1.75 mg/ (kg·h)持續(xù)靜脈輸注3 h，有效抗栓濃度抑制PCI后高危期急性支架內(nèi)血栓形成，這對于改善病人遠期預(yù)后具有重要意義，與Valenti等[17]研究結(jié)果相符。藥理學(xué)和藥代動力學(xué)研究顯示，比伐盧定在藥物活性成分、血小板聚集抑制效果、藥物半衰期及肝素介導(dǎo)血小板減少癥方面均較傳統(tǒng)抗凝方案具有明顯優(yōu)勢[18]。

綜上所述，相較于肝素聯(lián)合替羅非班方案，比伐盧定方案用于行PCI術(shù)STEMI病人抗凝可有效降低BRAC2-5型出血事件發(fā)生率，下調(diào)P-選擇素水平，且未增加MACE風(fēng)險。