無導(dǎo)線起搏器研究進展

李廣平，上官文鋒

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室 天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211)

新中國成立70年來，在黨和國家的支持下，在一代又一代起搏電生理學(xué)專家的努力下，我國心臟起搏電生理事業(yè)取得了巨大進步。特別是改革開放以來，中國起搏電生理事業(yè)得到了突飛猛進的發(fā)展。目前，我國起搏器的臨床治療學(xué)方面已達到國際先進水平，但是起搏器的研發(fā)領(lǐng)域仍與國際先進水平然存在較大差距。隨著我國科技水平的提高，近年我國起搏器的研發(fā)和臨床應(yīng)用有了新的進展。

心臟起搏器的應(yīng)用已有50余年的歷史，對緩慢性心律失常的治療具有重要作用，挽救了無數(shù)患者的生命[1]。我國心臟起搏器的研制和臨床應(yīng)用始于20世紀60年代末，方祖祥、周金臺、黃冶焯等老一輩心電生理和起搏專家與生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)人員共同研發(fā)了我國第一代植入式人工起搏器。周金臺教授與生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)人員研制的植入式VVI型(天津712型)人工心臟起搏器挽救了許多緩慢性心律失常患者的生命，為我國心臟起搏事業(yè)的發(fā)展做出了卓越的歷史性貢獻。隨著科技的發(fā)展，起搏器在功能參數(shù)及電池技術(shù)方面取得了巨大的進展，起搏器的智能化程度已經(jīng)達到了較高水平，其治療的可靠性和有效性也明顯提高，核磁共振兼容起搏器也已廣泛應(yīng)用于臨床，但植入起搏器的相關(guān)并發(fā)癥，特別是囊袋和起搏導(dǎo)線的相關(guān)并發(fā)癥仍不容忽視。

1 導(dǎo)線起搏器的不足

心臟起搏器通過導(dǎo)線電極傳導(dǎo)由電池提供能量的電脈沖，刺激電極所接觸的心肌，使心臟激動和收縮，達到治療目的。隨著導(dǎo)線起搏器的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)臨床并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，導(dǎo)線起搏器植入2～6個月的并發(fā)癥發(fā)生率高達9.5%～12.4%，且并發(fā)癥的發(fā)生主要與起搏器和(或)電極導(dǎo)線的植入有關(guān)[2-3]。埋于皮下的脈沖發(fā)生器有出現(xiàn)囊袋內(nèi)出血血腫的風險，特別是對于需要服用抗凝藥物的患者；此外，起搏器植入后存在感染風險，特別是術(shù)后早期需要再次手術(shù)更換起搏器的患者，其感染風險較無需再次手術(shù)患者高15倍[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，約10%的起搏器植入患者可出現(xiàn)急性或慢性起搏器導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥[6]。

起搏器電極通常經(jīng)靜脈穿刺或鎖骨下靜脈穿刺植入，可導(dǎo)致氣胸、血胸等并發(fā)癥。起搏電極可促進血栓形成，導(dǎo)致血栓栓塞的風險升高；起搏電極植入還可造成血管狹窄阻塞和感染(有時需要拔除電極才能控制)；起搏電極絕緣層損傷引起起搏閾值和阻抗異常，甚至導(dǎo)致起搏電極斷裂[6]。此外，起搏電極還可能損傷三尖瓣瓣葉，引起三尖瓣關(guān)閉不全，故需引起重視[3]。隨著對起搏器研究的不斷深入，為了解決特殊患者起搏器囊袋和電極導(dǎo)線所致并發(fā)癥，無導(dǎo)線起搏器應(yīng)運而生。

2 無導(dǎo)線起搏器

2.1無導(dǎo)線起搏器的發(fā)展歷程 基于傳統(tǒng)經(jīng)靜脈導(dǎo)線起搏器的不足，無導(dǎo)線起搏器成為新的研究熱點。20世紀60年代，人們就開始對無導(dǎo)線起搏器的可行性進行探索，Spickler等[7]首先成功將無導(dǎo)線起搏器植入犬右心室中，但由于技術(shù)的限制未能臨床應(yīng)用。Goto等[8]設(shè)計了可自動將機械能轉(zhuǎn)化為電能的起搏裝置，其產(chǎn)生的電能可驅(qū)動起搏器以140次/min的頻率起搏心室。隨著電池技術(shù)的進步，高能量密度鋰離子電池已應(yīng)用于無導(dǎo)線起搏器[9]。Koruth等[10]成功將無導(dǎo)線起搏器植入10只羊的右心室，起搏時間達90 d，驗證了無導(dǎo)線起搏器在羊模型中的應(yīng)用有效性。

目前已臨床應(yīng)用的無導(dǎo)線起搏器有兩種，分別為雅培-圣猶達公司生產(chǎn)的Nanostim無導(dǎo)線起搏器(leadless cardiac pacemakers，LCP)和美敦力公司生產(chǎn)的Micra經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)(transcatheter pacing system，TPS)，以上兩種無導(dǎo)線起搏器的所有組件(脈沖發(fā)生器、電子元器件、電池、感受器)均被壓縮放入一個“膠囊”中，并可直接植入右心室，避免了起搏器導(dǎo)線及起搏器囊袋的相關(guān)并發(fā)癥。

2.2無導(dǎo)線起搏器特性 LCP和TPS的體積和重量均明顯小于傳統(tǒng)起搏器，體積只有傳統(tǒng)起搏器的1/10左右，重量僅2 g。與LCP(42 mm×5.99 mm，體積為1 cm3)相比，TPS(25.9 mm×6.7 mm)更粗、更短、體積更小(0.8 cm3)。LCP和TPS均通過可調(diào)彎鞘管經(jīng)股靜脈植入右心室內(nèi)，LCP可經(jīng)由 18 F的鞘管植入，而TPS只能通過23 F鞘管植入。LCP頂部有類似螺旋電極的固定裝置(最大1.3 mm)，可擰入心肌固定于右心室，而TPS頂端有4個鎳鈦固定翼，釋放展開后尖端朝向心腔內(nèi)，起固定作用。無導(dǎo)線起搏器最佳固定位置為右心室間隔部，其次為右心室心尖部，但應(yīng)盡量避免固定于右心室游離壁，以降低心肌穿孔的風險。

盡管無導(dǎo)線起搏器的體積很小，LCP的電池壽命卻與傳統(tǒng)單腔起搏器相近。LCP的耗用電流只有1 μA，明顯低于同廠家單腔起搏器的6.26 μA。LCP無起搏導(dǎo)線損耗，選用了能量密度更高的鋰碳單氟化物電池以及更省電的遙測技術(shù)，延長了無導(dǎo)線起搏器的起搏壽命，而TPS的電池壽命相對較短，約為LCP電池壽命的1/2。TPS起搏器在1.5 V、0.24 ms、60次/min、阻抗500 Ω、100%起搏比率下的預(yù)測電池壽命為9.6年，而LCP起搏器在同等設(shè)置下的預(yù)測電池壽命可達14.7年。與LCP相比，TPS電池壽命短可能與其電池容量小(248 mAh比120 mAh)，以及節(jié)能設(shè)計有關(guān)。

TPS采用內(nèi)置三軸加速感應(yīng)器，而LCP通過內(nèi)置溫度傳感器進行運動感知，可隨溫度變化改變起搏心率，具有良好的頻率適應(yīng)性[11-12]。LCP和TPS均采用無鐵材質(zhì)制作，可行1.5 T核磁共振檢查，TPS甚至可行3 T核磁共振檢查，但需要進一步的臨床驗證[13]。

2.3無導(dǎo)線起搏器相關(guān)臨床研究 隨著無導(dǎo)線起搏器的臨床應(yīng)用，無線起搏器的臨床研究也取得了相關(guān)研究進展。LEADLESSⅠ研究[14]對33例適合植入單腔起搏器(VVI/R)患者進行了植入LCP的研究，患者入選標準為永久心房顫動合并房室傳導(dǎo)阻滯患者、竇性心律合并二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯且活動量少或預(yù)期壽命較短的患者、竇性心動過緩合并間歇停搏或電生理檢查無異常的暈厥患者，其中32例成功植入LCP，手術(shù)時間平均為(28±17) min，手術(shù)成功率為97%，1例患者植入過程中發(fā)生心臟壓塞，行緊急開胸手術(shù)，5 d后死于卒中；另1例患者錯經(jīng)未閉卵圓孔將LCP植入了左心室，及時發(fā)現(xiàn)并成功取出后重新植入新的起搏器；術(shù)后3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，無并發(fā)癥發(fā)生率為94%(31/33)[15]。術(shù)后1年的隨訪顯示，起搏器的起搏閾值、阻抗、感知等起搏參數(shù)均正常；無新的并發(fā)癥出現(xiàn)，無電池衰減、過感知或感知功能不良出現(xiàn)。

LEADLESSⅡ研究[16]對527例植入LCP患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生心臟壓塞8例，LCP急性脫位6例(其中4例移位至肺動脈，2例脫位至股靜脈，所有移位和脫位起搏器均成功經(jīng)皮取出)，因起搏閾值明顯升高而取出LCP者4例，LCP植入成功率為95.8%，重要不良事件發(fā)生率為6.5%，血管入路并發(fā)癥發(fā)生率為1.2%。手術(shù)醫(yī)師的系統(tǒng)訓(xùn)練可明顯降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。

一項對725例植入TPS患者的多中心、前瞻性、非隨機Micra研究發(fā)現(xiàn)，TPS植入成功率為99.2%(719/725)，主要安全終點事件的發(fā)生率為96%；其中1例患者因腎衰竭代謝性酸中毒死亡，11例出現(xiàn)心包滲出，5例合并腹股溝穿刺部位損傷，但無起搏器移位及確診的全身感染發(fā)生，并發(fā)癥發(fā)生率為4%[17]。將以上研究與既往6項美敦力導(dǎo)線起搏器隊列研究(n=2 667)進行比較發(fā)現(xiàn)，TPS植入6個月的主要并發(fā)癥發(fā)生風險更低(4.0%比7.4%,P=0.001)；術(shù)后1年TPS的主要并發(fā)癥發(fā)生率較導(dǎo)線起搏器低(4.0%比7.6%)，其中長期住院治療風險降低47%，手術(shù)操作及術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生率穩(wěn)定于96%，新出現(xiàn)4例并發(fā)癥(3例新發(fā)心力衰竭，1例起搏器綜合征)，未出現(xiàn)起搏器位移、遙測異常和起搏器感染[18]。

2.4無導(dǎo)線起搏器的優(yōu)點 無導(dǎo)線起搏器有效避免了因植入電極導(dǎo)線所致的長期或短期并發(fā)癥。丹麥全國心臟起搏器植入數(shù)據(jù)顯示，單腔起搏器植入并發(fā)癥的發(fā)生率為7.5%，雙腔起搏器植入并發(fā)癥的發(fā)生率為12.5%[3]。另有研究報道，新植入單腔或雙腔起搏器患者并發(fā)癥發(fā)生率為12.5%，而無導(dǎo)線起搏器的并發(fā)癥發(fā)生率為4%～6.5%，與導(dǎo)線起搏器相比，無導(dǎo)線起搏器植入的并發(fā)癥發(fā)生率降低約50%[2]。

由于上腔靜脈受損，部分患者無法行導(dǎo)線起搏器植入治療，無導(dǎo)線起搏器的出現(xiàn)為需要起搏器植入的上腔靜脈受損患者帶來了希望。無導(dǎo)線起搏器適用于既往經(jīng)靜脈植入起搏器、發(fā)生體內(nèi)導(dǎo)線感染、胸部手術(shù)、胸部腫瘤放療或其他原因?qū)е律锨混o脈受損的患者。此外，上腔靜脈是血液透析的通路，透析時一過性菌血癥可能增加血源性起搏器導(dǎo)線感染的風險，因此建議需要起搏器植入的血液透析患者植入無導(dǎo)線起搏器[19]。目前尚無植入無導(dǎo)線起搏器感染病例的報道，可能與右心室內(nèi)血流速度快、無導(dǎo)線起搏器體積小、完全放置于心腔內(nèi)等因素有關(guān)。無導(dǎo)線起搏器植入時，患者體表無明顯切口，對于年輕女性來說更為適合[19]。

目前，對于心臟抑制型神經(jīng)源性暈厥患者是否適合植入起搏器尚有爭議，故此類患者的起搏器植入應(yīng)慎重對待，無導(dǎo)線起搏器可能適合此類患者。對于年輕起搏器植入患者，若植入導(dǎo)線起搏器，由于起搏器在體內(nèi)留存時間較長，其發(fā)生起搏器及導(dǎo)線感染、穿孔、移位的風險升高，因起搏器電極導(dǎo)線故障的導(dǎo)線拔除危險性也較高，故建議年輕患者選擇無導(dǎo)線起搏器。

2.5無導(dǎo)線起搏器的不足 目前臨床應(yīng)用的無導(dǎo)線起搏器只能感知和起搏右心室，不能感知心房，不能用于需要房室同步起搏的患者。病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者往往需要雙腔起搏器，房室順序起搏可明顯降低起搏器綜合征的發(fā)生風險，從而增加每搏輸出量，提高房室傳導(dǎo)阻滯患者的生活質(zhì)量[20-21]。據(jù)統(tǒng)計，單腔起搏器植入僅占起搏器植入的14%，故無導(dǎo)線起搏器的應(yīng)用受到了較大的限制[22]?，F(xiàn)已出現(xiàn)對感知心房P波、起搏心室、使心房心室順序起搏技術(shù)的探索，TPS可利用內(nèi)置三軸加速感應(yīng)器，通過特殊算法感知心房，并順序起搏心室，可明顯提高房室的同步性[23]。此外，對多腔無導(dǎo)線起搏器、無導(dǎo)線起搏器之間的通訊裝置以及特殊心房的固定裝置的研發(fā)也在進行中[24-25]。

與導(dǎo)線起搏器不同，電池耗竭無導(dǎo)線起搏器取出時需要取出整個起搏器系統(tǒng)，各起搏器生產(chǎn)廠家也在開發(fā)相應(yīng)的取出工具。對于近期植入的無導(dǎo)線起搏器，其取出相對簡單，能在可調(diào)彎電生理導(dǎo)管協(xié)助下進行，但目前尚無有關(guān)取出植入3年以上無導(dǎo)線起搏器的相關(guān)經(jīng)驗數(shù)據(jù)。由于無導(dǎo)線起搏器體積很小，也可遠程調(diào)至關(guān)閉模式并永久留于右心室。有研究報道，有多達3個無導(dǎo)線起搏器安全植入同一患者右心室中[26]，其累計起搏壽命可達30～40年。目前，無導(dǎo)線起搏器植入患者的平均年齡為70～80歲，一般植入1臺無導(dǎo)線起搏器即可滿足大多數(shù)患者的需求。

無導(dǎo)線起搏器采用股靜脈穿刺通過鞘管輸送的方式植入，TPS需要穿刺植入24 F的鞘管，而LCP需要穿刺植入18 F的鞘管，均存在股靜脈穿刺相關(guān)并發(fā)癥的風險；此外，植入過程中，右心室內(nèi)的操作也存在導(dǎo)致心臟穿孔和心臟壓塞的風險。LEADLESSⅠ臨床試驗中發(fā)生的1例嚴重手術(shù)并發(fā)癥就是由心臟穿孔引起心臟壓塞所致[14]。與導(dǎo)線單腔起搏器相比，無導(dǎo)線起搏器發(fā)生心臟穿孔或心臟壓塞的風險較高，一項納入28項研究60 744例患者的Meta分析顯示，植入導(dǎo)線起搏器患者電極導(dǎo)線心臟穿孔或心臟壓塞的平均發(fā)生率為0.82%，而植入無導(dǎo)線起搏器患者心臟穿孔或心臟壓塞的發(fā)生率為1.6%[27]。

LCP可出現(xiàn)突發(fā)電池衰減造成的起搏器故障。對1 423例LCP植入患者的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，34例患者在起搏器植入(2.9±0.4) 年出現(xiàn)電池衰減；進一步研究發(fā)現(xiàn)，電池衰減的原因是電池質(zhì)量所致，研究中所有電池衰減患者均未因心率過緩出現(xiàn)嚴重損害或死亡[28]。LCP出現(xiàn)電池問題的比率可能較預(yù)期更高，可能對多數(shù)植入LCP患者造成影響。一項單中心研究數(shù)據(jù)顯示，在14例植入LCP患者中，6例出現(xiàn)電池衰減, 電池故障發(fā)生率高達43%，自起搏器植入至出現(xiàn)電池衰減的平均時間為37個月，最后一次正常隨訪到發(fā)現(xiàn)電池衰減表現(xiàn)的平均時間為6.1個月，所幸所有發(fā)生LCP電池衰減的患者均未出現(xiàn)因嚴重心動過緩導(dǎo)致的身體損害或死亡[29]。隨后，上述研究中6例出現(xiàn)LCP電池衰減的患者均植入了導(dǎo)線起搏器，出于安全考慮，另外5例無電池故障患者也植入了導(dǎo)線起搏器。由于采用的電池系統(tǒng)不同，植入TPS的患者未出現(xiàn)電池衰減，更換新的電池系統(tǒng)的LCP可能會避免此類事件的發(fā)生[30]。此外，還需重視因無導(dǎo)線起搏器長期植入右心室引起的血源性感染、脫位、右心衰竭的發(fā)生。無導(dǎo)線起搏器的長期有效性和安全性也需要長期隨訪進一步驗證。

3 小 結(jié)

無導(dǎo)線起搏器顯著降低了經(jīng)靜脈導(dǎo)線起搏器植入囊袋及導(dǎo)線引起的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風險。雖然目前無導(dǎo)線起搏器仍存在一些不足之處，但隨著無線起搏器植入時代的到來，能夠房室順序起搏、左右心室同步化起搏的無導(dǎo)線起搏器和植入式除顫器將很快在臨床上推廣應(yīng)用。隨著我國起搏器基礎(chǔ)研究技術(shù)的發(fā)展，起搏器的自主研發(fā)成為未來我國起搏器產(chǎn)業(yè)的主要方向，實現(xiàn)人工心臟起搏器等植入裝置的國產(chǎn)化以及核心技術(shù)的突破是我們未來十年乃至數(shù)十年的奮斗目標，我國起搏電生理和生物醫(yī)學(xué)工程專家將為之付出艱辛的努力。