LCZ696在心血管疾病中的研究進(jìn)展

喻曉榮，馬瑞新，趙 洋，張盼盼，韓學(xué)芳，余 靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730030)

心血管疾病是全世界最主要的死亡原因，占全世界死亡人數(shù)的30%[1]。在2008年的1 730萬例心血管死亡病例中，因心臟病發(fā)作導(dǎo)致的有730萬例，腦卒中導(dǎo)致的有620萬例[2]。預(yù)計(jì)到2030年，與心血管疾病相關(guān)的死亡病例將增加到每年超過2 500萬例[2]。其中，高血壓和心力衰竭在心血管疾病中占相當(dāng)大的比例。雖然有很多藥物用于治療高血壓和心力衰竭，但我國(guó)高血壓的控制率和心力衰竭的治療效果并不是很理想。目前，由諾華公司研制的一種新藥沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)引起人們的極大關(guān)注，其給高血壓及心力衰竭的治療帶來新希望。它可能成為首類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1受體)和腦啡肽酶抑制劑]，在第二階段臨床試驗(yàn)中，LCZ696較纈沙坦單藥能更有效地降低血壓[3]。其降低血壓的機(jī)制為通過腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體的雙重阻滯，抑制腦啡肽酶，干擾利鈉肽的分解代謝，升高血中利鈉肽水平，促進(jìn)鹽和水的排泄。其中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑——纈沙坦通過阻斷AT1受體，干擾血管緊張素Ⅱ的血管收縮和心血管重構(gòu)作用，對(duì)高血壓和心力衰竭產(chǎn)生有效的治療效果[4]?，F(xiàn)就LCZ696在心血管疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 LCZ696的作用機(jī)制

2015年7月，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)了一種用于治療心力衰竭的新藥——LCZ696[5]。其中，無活性的沙庫巴曲通過酯酶轉(zhuǎn)化為有活性的腦啡肽酶抑制劑，抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽的降解，產(chǎn)生其他血管活性肽。而血管緊張素受體阻滯劑通過降低AT1受體活性，抑制血管收縮、交感神經(jīng)興奮、炎癥、氧化應(yīng)激，及減少醛固酮分泌。因此，LCZ696有兩種病理生理學(xué)機(jī)制：①作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)；②減少利鈉肽的降解。

1.1抑制RAAS 不論是健康個(gè)體還是患者，RAAS均是最關(guān)鍵的神經(jīng)激素系統(tǒng)之一。RAAS中發(fā)揮主要作用的肽類、腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮，對(duì)心臟、血管及腎臟結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)產(chǎn)生了十分重要的影響[6]。其活性如果過強(qiáng)，長(zhǎng)期作用會(huì)導(dǎo)致心血管組織的功能障礙和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，如血管異常收縮、心臟后負(fù)荷增加、心排血量降低，使心血管組織纖維化，從而致使心肌肥厚。血管緊張素受體阻滯劑類藥物不僅可抑制血管收縮、醛固酮分泌，增加尿鈉排泄。同時(shí)，其還可以通過抑制AT1受體、鹽皮質(zhì)激素受體、醛固酮介導(dǎo)的炎癥、心肌肥厚和纖維化，減輕心臟、血管和腎臟的損傷。此外，血管緊張素受體阻滯劑類藥物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了血管緊張素Ⅱ與血管和其他組織的AT1受體結(jié)合，故其能改善慢性心力衰竭患者的癥狀、血流動(dòng)力學(xué)和預(yù)后。在血管緊張素受體的阻斷過程中，由于缺乏對(duì)腎素產(chǎn)生的反饋抑制，血管緊張素Ⅱ水平升高，而血管緊張素Ⅱ可能通過非AT1受體途徑對(duì)心臟、血管和腎臟產(chǎn)生有利或不利影響[5]。有一種名為奧馬曲拉的抗高血壓藥，其組成成分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(主要不良反應(yīng)為血管性水腫)和腦啡肽酶抑制劑。臨床研究顯示，奧馬曲拉發(fā)生了嚴(yán)重的血管性水腫，因此不被推薦用于高血壓患者[7]。而血管緊張素受體阻滯劑由于可能參與緩激肽降解金屬肽酶的中性效應(yīng)，所以發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)很小[1]。

1.2減少利鈉肽的降解 腦啡肽酶不僅存在于腎臟組織，其在心血管和其他組織中也被發(fā)現(xiàn)廣泛存在。腦啡肽酶最主要的生物學(xué)功能為對(duì)利鈉肽的降解作用[6]。而腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶的活性，減少對(duì)利鈉肽和緩激肽的降解，升高利鈉肽水平，使其對(duì)心臟、血管和腎臟組織起保護(hù)作用。利鈉肽家族包括3種激素：心鈉肽、腦鈉肽和C型利鈉肽，它們與調(diào)節(jié)血壓、維持心腎的動(dòng)態(tài)平衡有密切聯(lián)系。其中，心鈉肽和腦鈉肽主要在心臟合成，在其他組織合成較少；而C型利鈉肽主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[8-9]。這3種激素通過與其相應(yīng)受體結(jié)合，激活3個(gè)跨膜受體：利鈉肽受體A、利鈉肽受體B和利鈉肽受體C。利鈉肽受體C通過受體介導(dǎo)的內(nèi)化和降解清除利鈉肽，而尿鈉素——一種腎臟合成的心鈉肽同種異構(gòu)體，刺激位于腎小球和集合管的利鈉肽受體A促進(jìn)尿鈉排泄。利鈉肽受體A和B激活鳥苷酸環(huán)化酶，使第二信使環(huán)鳥苷酸及其效應(yīng)分子蛋白激酶G水平升高，進(jìn)而產(chǎn)生一系列有利影響[10]。因此，利鈉肽能夠抑制RAAS活性，具有較強(qiáng)的促尿鈉排泄和血管擴(kuò)張作用，且還可以降低交感神經(jīng)沖動(dòng)，具有抗增殖和抗肥厚作用[11]。同時(shí)，利鈉肽還能通過環(huán)鳥苷酸依賴的蛋白激酶通路抑制血管平滑肌細(xì)胞收縮，從而調(diào)節(jié)全身血管阻力。此外，利鈉肽通過干擾動(dòng)脈粥樣硬化形成來維持血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的血管健康狀態(tài)[12]。而腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶，增強(qiáng)心臟內(nèi)源性利鈉肽的作用，增加血管擴(kuò)張，抑制醛固酮分泌，促進(jìn)鈉排泄和排尿，降低血容量[13]。高血壓和心力衰竭的發(fā)生可能由于利鈉肽系統(tǒng)失調(diào)，從而使高血壓和心力衰竭患者體內(nèi)缺乏具有生物學(xué)活性的利鈉肽。但由于腦啡肽酶不水解N端腦鈉肽前體，所以N端腦鈉肽前體是評(píng)估使用腦啡肽酶抑制劑治療患者療效和預(yù)后的有效心臟生物學(xué)標(biāo)志物[14]。因此，LCZ696對(duì)心血管疾病的治療具有重要意義。

2 LCZ696在心血管疾病中的應(yīng)用

2.1高血壓 眾所周知，高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在所有人群中血壓控制率仍需要提高，其中50%患有高血壓，65%正在進(jìn)行高血壓治療，其最低控制目標(biāo)是使血壓降低到<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[15]。雖然降血壓藥物有很多種，如利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑等，但是大多數(shù)高血壓患者通過常規(guī)藥物治療，血壓控制率仍不理想[16]。而LCZ696作為一種新的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，雙重阻滯了血管緊張素和腦啡肽酶，與單獨(dú)使用纈沙坦相比，LCZ69產(chǎn)生了額外的降壓效果[3]。同時(shí)對(duì)于傳統(tǒng)高血壓藥物，高血壓患者可能需要通過聯(lián)合用藥才能控制血壓，從而降低了患者的依從性，而LCZ696單藥就能達(dá)到聯(lián)合用藥的效果，這在一定程度上增加了患者的依從性。目前，關(guān)于LCZ696治療高血壓的臨床研究很多。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究納入1 328例18～75歲的輕中度高血壓患者，他們被隨機(jī)分為8組，進(jìn)行為期8周的治療[17]。結(jié)果顯示，與相當(dāng)劑量的纈沙坦相比，LCZ696能明顯降低平均坐位舒張壓，且200 mg LCZ696較160 mg纈沙坦作用更顯著[18]。另一項(xiàng)為期8周的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)400 mg LCZ696(n=142)和320 mg纈沙坦(n=143)對(duì)單純收縮期高血壓患者平均坐位收縮壓的影響進(jìn)行了比較[19]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高血壓患者年齡≥65歲時(shí)，與纈沙坦相比，LCZ696能更大程度地降低患者的平均坐位收縮壓。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，LCZ696促進(jìn)尿鈉排泄和利尿的作用更強(qiáng)；且在第28天時(shí)，LCZ696較纈沙坦降低診室和動(dòng)態(tài)血壓的作用更顯著。Supasyndh等[21]對(duì)588例65歲以上的亞洲收縮期高血壓患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在用藥第10周時(shí)，與奧美沙坦相比，LCZ696能明顯降低平均坐位收縮壓；到第14周時(shí)，在降低平均坐位血壓和脈壓方面，LCZ696依然有較強(qiáng)的降壓作用。一項(xiàng)為期8周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，LCZ696能明顯降低平均坐位收縮壓、脈壓和平均動(dòng)態(tài)收縮壓[22]。Williams等[23]在用藥第12周時(shí)發(fā)現(xiàn)，與奧美沙坦相比，LCZ696能明顯降低中心動(dòng)脈收縮壓、24 h平均動(dòng)態(tài)臂圍收縮壓、24 h平均動(dòng)態(tài)中心動(dòng)脈收縮壓。且在降低老年收縮期高血壓伴動(dòng)脈硬化患者的臨床和動(dòng)態(tài)中心動(dòng)脈壓、臂圍壓方面，LCZ696的優(yōu)勢(shì)更明顯[23]。Cheung等[16]對(duì)單純使用20 mg奧美沙坦治療8周后血壓未得到控制的輕中度高血壓患者，繼續(xù)服用LCZ696(200 mg)或奧美沙坦(20 mg)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在降低24 h平均動(dòng)態(tài)收縮壓、24 h動(dòng)態(tài)舒張壓、脈壓和診室收縮壓、舒張壓上，LCZ696較奧美沙坦更有效?？梢?，與纈沙坦相比，LCZ696不僅有更好的降壓作用，且沒有嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。

2.2心力衰竭 心力衰竭是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損，進(jìn)而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征。目前，針對(duì)心力衰竭的治療藥物仍處于不斷更新與發(fā)展中[24]。在心力衰竭患者中，射血分?jǐn)?shù)保留(射血分?jǐn)?shù)≥45%)的心力衰竭約占50%[25]，其住院患者的死亡率與射血分?jǐn)?shù)降低(射血分?jǐn)?shù)≤40%)患者相似，且對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭尚無有效治療方案[26]，而LCZ696的出現(xiàn)開啟了射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者治療的新時(shí)代。第二階段的大型臨床試驗(yàn)(PARAMOUNT)評(píng)估了LCZ696對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的有效性[27]。而對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，PARADIGM-HF試驗(yàn)被用來評(píng)估LCZ696能否降低其發(fā)病率和死亡率[26]。第二階段的PARAMOUNT試驗(yàn)是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，其主要終點(diǎn)事件為觀察從基線到第12周時(shí)N端腦鈉肽前體的改變[28]；N端腦鈉肽前體是左心室壁壓力的標(biāo)志物，它與射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的預(yù)后有關(guān)[29]。結(jié)果顯示，與纈沙坦組相比，沙庫巴曲/纈沙坦組患者從基線到第12周時(shí)N端腦鈉肽前體水平下降更為顯著[28]。此外，PARAMOUNT試驗(yàn)還通過對(duì)左心房寬度、容積和容積指數(shù)的測(cè)量評(píng)估了LCZ696對(duì)左心房結(jié)構(gòu)和功能的影響[27]。研究表明，在經(jīng)過36周的治療后，與纈沙坦相比，LCZ696明顯減小了左心房寬度、容積和容積指數(shù)[29]。以上臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，LCZ696對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的治療是有益的。PARADIGM-HF試驗(yàn)納入紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)且射血分?jǐn)?shù)≤40%(修正后改為35%)，及腦鈉肽≥150 pg/mL或N端腦鈉肽前體≥600 pg/mL(或在1年之內(nèi)有因心力衰竭住院，腦鈉肽≥100 pg/mL或N端腦鈉肽前體≥400 pg/mL)的心力衰竭患者[30]。這些患者先接受基礎(chǔ)降壓治療，后以1∶1的比例被隨機(jī)分為依那普利組(10 mg)和沙庫巴曲/纈沙坦組(200 mg)[31]。這項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件為心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭導(dǎo)致的首次住院[32]。次要終點(diǎn)事件為全因死亡率、心血管病死亡、因心力衰竭的首次住院治療和任何原因的死亡、堪薩斯心肌病問卷評(píng)分從基線到8個(gè)月的改變、新發(fā)心房顫動(dòng)、腎功能下降[33]。隨訪27個(gè)月發(fā)現(xiàn)，與依那普利組相比，沙庫巴曲/纈沙坦組在主要終點(diǎn)事件方面(心血管死亡或因心力衰竭首次住院)具有明顯優(yōu)勢(shì)[34]。而對(duì)于次要終點(diǎn)事件，與依那普利組相比，沙庫巴曲/纈沙坦組的心力衰竭住院率顯著降低，發(fā)生新的心力衰竭癥狀的患者數(shù)減少，及反映心肌損傷的肌鈣蛋白水平升高也較少見[35]?？梢姡瑢?duì)于心力衰竭患者，LCZ696不僅能減少終點(diǎn)事件的發(fā)生，還能降低心力衰竭住院率和病死率。

3 小 結(jié)

作為一種新的血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制劑，LCZ696通過阻斷血管緊張素受體中的AT1受體，降低AT1受體活性，抑制血管收縮、交感神經(jīng)興奮、醛固酮分泌、炎癥和氧化應(yīng)激；腦啡肽酶抑制劑通過抑制腦啡肽酶，產(chǎn)生促尿鈉排泄、利尿、降低血壓和交感神經(jīng)活性、減少醛固酮分泌、抗心肌纖維化、抗心肌肥厚的作用。目前，關(guān)于LCZ696對(duì)高血壓的臨床研究很多，結(jié)果均顯示出良好的降壓效果，也沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，表明LCZ696對(duì)高血壓治療的有效性及安全性。且對(duì)于心力衰竭患者，LCZ696也顯示出了其優(yōu)越性，不僅能明顯改善射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的預(yù)后，還能降低射血分?jǐn)?shù)、降低心力衰竭患者的病死率和因心力衰竭導(dǎo)致的住院率。但未來仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明LCZ696治療的有效性及安全性。