理想胰島素的新選擇：甘精胰島素300U/mL—對《甘精胰島素(300U/mL)的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征》的點(diǎn)評

紀(jì)立農(nóng)

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100044

1 理想基礎(chǔ)胰島素的特點(diǎn)

1型糖尿病患者和絕大多數(shù)2型糖尿病患者需要接受胰島素治療，多個(gè)權(quán)威指南推薦，基礎(chǔ)胰島素可為胰島素起始治療首選方案。2018美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists,AACE)與美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(American College of Endocrinology,ACE)聯(lián)合共識(shí)聲明：2型糖尿病綜合管理方案中指出，2型糖尿病患者的降糖治療，除了盡可能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)以外，還應(yīng)充分考慮治療方案的耐受性和安全性，以及患者的接受程度[1]。由此可見，理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具備降糖療效強(qiáng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、體重增加少、患者依從性高等特點(diǎn)。

2 甘精胰島素300U/mL(Gla-300)藥代藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

Gla-300是一種超長效基礎(chǔ)胰島素，每日只需注射一次，注射體積更小，溶解速度(從沉淀變成游離單體)更慢。與Gla-100相比，具有更長的藥物維持時(shí)間。有研究結(jié)果顯示，Gla-300“達(dá)到50%峰值的時(shí)間中位數(shù)”長于Gla-100[2]。經(jīng)過8d的連續(xù)用藥(0.4IU/kg)，Gla-300維持血糖穩(wěn)定(＜5.8mmol/L)可達(dá)30h，而Gla-100只能維持25h。一些研究也證實(shí)，一旦連續(xù)多次給藥后，血藥濃度將達(dá)到穩(wěn)定，且與Gla-100相比，Gla-300的胰島素曲線離散分布得更平一些[2,3]。血糖體內(nèi)變異性和平均血糖、低血糖事件正相關(guān)，變異的血糖增加了高血糖及低血糖風(fēng)險(xiǎn)的可能性[4]。同時(shí)，研究顯示，血糖變異還可能促成體重增加，提高死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。研究發(fā)現(xiàn)Gla-300的日內(nèi)、日間血糖變異度更低。Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)[6]。這提示給藥期間，Gla-300的血糖變異度更小，繼發(fā)藥物作用的血糖意外波動(dòng)更小，也就意味著使用Gla-300的患者血糖波動(dòng)更少。

3 Gla-300為胰島素治療方案提供新的選擇

EDITION系列研究[7-10]選取糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)降幅作為主要終點(diǎn)值，其他次要終點(diǎn)值包括空腹血糖變化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)達(dá)標(biāo)率、8點(diǎn)血糖監(jiān)測變化、從基線到終點(diǎn)(6個(gè)月)的胰島素劑量變化。結(jié)果顯示，研究結(jié)束時(shí)，Gla-300與Gla-100對血糖控制水平相當(dāng)(1型糖尿病HbA1c降幅為0.4%；2型糖尿病HbA1c降幅為0.8%)；Gla-300能夠更加持續(xù)穩(wěn)定的維持高濃度血清胰島素水平；使用 Gla-300的患者夜間低血糖和一天內(nèi)任意時(shí)刻低血糖出現(xiàn)機(jī)率更低、體重增加更少；Gla-300給藥時(shí)間更靈活，更方便。低血糖反應(yīng)是胰島素治療中重要的安全問題。對EDITION 1、2、3的薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)，Gla-300的累計(jì)低血糖事件、確認(rèn)或嚴(yán)重低血糖事件以及夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)均低于Gla-100。在特殊人群方面，研究顯示，在≥65歲的老年糖尿病患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相當(dāng)[95%CI 0.00(-0.14%～0.15%)]，使用Gla-300的患者更少出現(xiàn)夜間低血糖或嚴(yán)重低血糖事件[12]。在肥胖人群中，對EDITION研究進(jìn)行亞組分析[13]結(jié)果顯示，在肥胖(BMI≥30kg/m2)患者中，Gla-300和Gla-100降低HbA1c的幅度相當(dāng)[95%CI-0.01(-0.10%～0.07%)]，但總體低血糖[95%CI 0.91 [0.86%～0.96%)]和夜間低血糖[95CI 0.75(0.67%～0.85%)]風(fēng)險(xiǎn)更低，體重增加無明顯差異。2019年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年會(huì)上新公布的CONCLUED研究[14]結(jié)果提示，在接受基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中，在主要終點(diǎn)36周維持期內(nèi)總體癥狀性低血糖發(fā)生率的優(yōu)越性方面，與Gla-300相比，雖然德谷胰島素在數(shù)值上較低，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

綜上所述，從Gla-300藥代藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)可以看出，其具有作用時(shí)間長、血糖變異度低等特點(diǎn)，臨床研究結(jié)果也證實(shí)了其的有效性和安全性。Gla-300為臨床基礎(chǔ)胰島素治療提供了一種新選擇。