腎移植術(shù)后肺部感染的治療研究進(jìn)展

李 丹，李 楊，王 華，朱曉榮

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科，西安 710061)

腎移植術(shù)后因病情需求、免疫抑制劑的使用，使患者機(jī)體免疫機(jī)制受損；另外，尿毒癥患者術(shù)前長期透析、營養(yǎng)狀態(tài)失衡、貧血等原因會導(dǎo)致身體素質(zhì)變差，患者免疫力降低，增加肺部感染風(fēng)險[1]。腎移植術(shù)后肺部感染具有起病隱匿、進(jìn)展快、病情嚴(yán)重等特點(diǎn)。王芳等[2]的研究結(jié)果顯示，肺部感染是腎移植術(shù)后主要的感染類型之一，而積極控制真菌性肺炎是有效降低術(shù)后感染發(fā)生率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同種異體腎移植術(shù)雖然在一定程度上提高了諸多終末期腎病患者的生存率，但術(shù)后患者因病情需要，使用大量免疫抑制劑及激素，機(jī)體免疫機(jī)制因此遭到破壞，免疫抑制劑及激素能夠有效降低機(jī)體排斥反應(yīng)的發(fā)生率，與此同時，也極大程度地降低了機(jī)體對病毒、細(xì)菌等病原體感染的免疫，增加了術(shù)后感染風(fēng)險[3-4]。腎移植術(shù)后肺部感染治療的關(guān)鍵是明確感染病原體種類[5]。由于腎移植患者術(shù)后的機(jī)體免疫力低下，容易出現(xiàn)各種病原體混合感染，在治療初期，病原菌未明確時，臨床醫(yī)務(wù)人員常經(jīng)驗(yàn)性給藥治療，同時密切觀察患者體溫及肺部體征緩解情況，再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，2～3 d后評估治療效果，若患者改善較明顯則繼續(xù)用藥1周以上，若效果改善不明顯，則應(yīng)及時更換治療方案，以確保腎移植手術(shù)實(shí)施的有效性[6-7]?，F(xiàn)就腎移植患者術(shù)后發(fā)生肺部感染的治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

腎移植術(shù)后發(fā)生感染的患者，在未明確病原體前一般給予抗生素行階梯治療，即抗菌藥物+抗病毒藥物+抗真菌藥物治療，并盡可能地為患者早期進(jìn)行病原學(xué)及血清學(xué)病毒八項(xiàng)檢查，一旦確定病原體為細(xì)菌，應(yīng)根據(jù)檢出的菌種情況進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，然后再依據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果為患者使用合理的抗生素行敏感抗菌治療；若病原體檢查結(jié)果為病毒，則應(yīng)為患者選擇合理的抗病毒藥物，如果是巨細(xì)胞病毒，則應(yīng)使用更昔洛韋等抗巨細(xì)胞病毒作用較強(qiáng)的藥物治療。但值得注意的是，腎移植術(shù)后感染多為細(xì)菌性感染，故臨床上以抗菌藥物的使用較常見。除此之外，為保證抗菌治療或抗病毒治療的有效性，還應(yīng)給予患者合理的免疫抑制劑治療。

1.1抗菌藥物治療 因腎移植術(shù)后肺部真菌感染的病原學(xué)診斷較困難，待X線片示臨床癥狀較典型時，病情已經(jīng)進(jìn)入晚期階段，故對于腎移植術(shù)后出現(xiàn)無明顯誘因的體溫升高，給予抗病毒、抗生素治療，療效不明顯者，即使在病原學(xué)診斷未明確之前，也應(yīng)高度懷疑肺部真菌感染，開展經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[8]。氟康唑?qū)儆谛滦偷娜蝾惪拐婢幬镏?，對真菌P450酶具有高效的抑制性，臨床已經(jīng)證實(shí)氟康唑?qū)l件致病菌引起的感染療效顯著，能夠覆蓋主要感染源，治療方法為100 mg靜脈滴注，每8小時1次[9]。兩性霉素B對諸多真菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，能夠與真菌的細(xì)胞膜選擇性結(jié)合，提高其通透性，使內(nèi)容物流出至細(xì)胞外，最終致使細(xì)胞死亡，是迄今為止治療深部真菌感染最為有效的藥物之一，但臨床應(yīng)用中因兩性霉素B毒性相對較大，使用局限性也較大[10]。兩性霉素B脂質(zhì)體與兩性霉素B具有相同的作用機(jī)制，因兩性霉素B被脂質(zhì)包裹而成，毒性大減，寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心等不良反應(yīng)率降低，但兩性霉素B脂質(zhì)體治療時應(yīng)注意靜脈滴注時速度要慢，濃度要低(一般≤0.1 mg/mL)；此外，為減少靜脈炎的發(fā)生，臨床應(yīng)不定期更換注射部位，治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能，如有異常，立即停藥、就醫(yī)，針對肝腎功能異常的患者應(yīng)禁用[11]。在未明確微生物感染種類之前，臨床醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)患者的臨床癥狀及體征，初步判斷機(jī)體感染的病原體，依靠自身經(jīng)驗(yàn)選擇抗感染藥物，針對癥狀較輕者單純給予抗生素治療，適時觀察治療效果，必要時給予聯(lián)合抗真菌、抗病毒治療[12]。臨床針對感染的治療常用的藥物為頭孢曲松和頭孢噻肟，非典型的病原菌感染，選擇大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物，常用的有氧氟沙星和羅紅霉素，伴有發(fā)熱或胸痛的患者，可以選擇非甾體類抗炎藥物治療[13]。

1.2免疫調(diào)節(jié)劑治療 由于腎移植術(shù)后，機(jī)體處于高度的免疫抑制狀態(tài)，加之術(shù)前長時間的代謝紊亂、營養(yǎng)缺乏、抵抗力低下，常存在不同程度的免疫功能缺陷。此時，大劑量的采取激素對抗排斥反應(yīng)，容易導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能的進(jìn)一步破壞，感染風(fēng)險增加，且不易控制[14]。若處理不及時或治療不當(dāng)，病情將迅速進(jìn)展、蔓延，嚴(yán)重者誘發(fā)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征，致死率較高。腎移植術(shù)后肺部感染的患者，早期臨床癥狀及體征不明顯，難以在短時間內(nèi)明確感染的病因及病原體，往往常規(guī)采取聯(lián)合、覆蓋、抗感染治療，即暫停使用免疫抑制劑，采取小劑量甲潑尼龍靜脈滴注，聯(lián)合常規(guī)抗感染藥物(如更昔洛韋、三代頭孢等)，但此類藥物難以完全覆蓋病原體；此外，雖暫停免疫抑制劑治療，但機(jī)體難以在短時間內(nèi)恢復(fù)免疫力，再加上感染加重時免疫機(jī)制發(fā)生紊亂，甚至出現(xiàn)免疫抑制，因此，治療的關(guān)鍵是及時增強(qiáng)機(jī)體免疫力[15]。朱伯成等[16]通過對腎移植術(shù)后發(fā)生肺部感染的48例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，給予常規(guī)抗病原體治療聯(lián)合人免疫球蛋白靜脈滴注患者的存活率較單純常規(guī)抗病毒治療患者高，且存活患者的感染能夠得到有效控制，住院時間相對較短，在此期間亦未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。上述結(jié)果顯示，針對腎移植術(shù)后肺部感染的患者在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合人免疫球蛋白靜脈滴注治療能夠顯著提高患者的存活率，縮短感染時間，促進(jìn)患者預(yù)后[17]。靜脈注射的免疫球蛋白均來自健康供血者的血清，其主要有效成分為免疫球蛋白，能夠經(jīng)過不同途徑共同作用于機(jī)體，不但可以促進(jìn)機(jī)體免疫功能，而且能夠中和微生物毒素，封閉血液中血小板、單核細(xì)胞以及依附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Fc受體，阻斷異常的免疫反應(yīng)，繼而降低病原體對機(jī)體的損害程度，提高機(jī)體免疫力[18]。此外，大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白時，機(jī)體循環(huán)中的免疫球蛋白水平迅速達(dá)到正常人的3～6倍，極大程度地提高了機(jī)體抗細(xì)菌、抗病毒以及其他病原菌抗感染的能力[19]。

及時調(diào)整免疫制劑的用藥方案與劑量尤為重要，免疫抑制劑應(yīng)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度決定是否減量或停用。感染初期，免疫抑制劑治療量可維持有效劑量，隨著病情發(fā)展，及時停用細(xì)胞增殖抑制劑(如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等)，同時將鈣調(diào)抑制藥物(如環(huán)孢素A等)減少至最低維持劑量，若抗感染治療3 d效果不明顯，病情發(fā)展仍較快，須立即停用糖皮質(zhì)激素以外的所有抑制劑[20]。免疫抑制劑能夠有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低炎性滲出、充血、白細(xì)胞浸潤、吞噬等，降低肺泡滲出與非毛細(xì)血管的通透性，在炎癥后期使肉芽組織形成與成纖維細(xì)胞的增生受到抑制，降低肺間質(zhì)纖維化，此外，免疫抑制劑還能有效降低因暫停其他免疫抑制劑而出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的發(fā)生率[21]。針對抗生素治療無效的患者，免疫調(diào)節(jié)劑能夠有效減輕炎癥因子釋放綜合征，為后續(xù)診療爭取更多的時間；真菌與結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的膿毒血癥感染(如高熱等)仍是激素治療的適應(yīng)證，可顯著減少毒素吸收反應(yīng)，保護(hù)臟器功能[22]。

1.3激素藥物治療 腎移植術(shù)后感染治療重點(diǎn)為及時緩解免疫抑制狀態(tài)，積極開展抗感染治療，但減少免疫抑制劑極有可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)排斥反應(yīng)，對此，有效的治療方案既要抗肺部感染，又要保護(hù)移植腎功能。醋酸潑尼松與甲潑尼龍為常見的糖皮質(zhì)藥物，抗炎作用顯著，主要通過細(xì)胞及體液免疫改善機(jī)體免疫。醋酸潑尼松與甲潑尼松初期治療可顯著提高血管緊張性，減少毛細(xì)血管滲出，抑制白細(xì)胞吞噬作用，利于減少炎癥因子水平，最終緩解局部炎癥反應(yīng)；此外，用藥后期，有助于使毛細(xì)血管壁纖維增生受到抑制，提高機(jī)體對炎癥介質(zhì)刺激的耐受性[23]。王振璞等[24]的研究指出，腎移植術(shù)后出現(xiàn)肺部感染者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療，同時給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療在術(shù)后肺部感染的輔助治療中具有可靠的應(yīng)用效果，可在短時間內(nèi)降低患者血?dú)庵笜?biāo)及體溫。王浩等[25]的研究明確指出，炎癥初期，甲潑尼龍能夠抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕水腫與滲出，使白細(xì)胞的浸潤、吞噬功能受到抑制，從而減輕炎癥癥狀，緩解咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，控制疾病發(fā)展；此外，甲潑尼龍還具有抑制抗生素降解、維持、延長半衰期的作用。值得注意的是，對于長期接受激素治療的患者，應(yīng)做好相關(guān)并發(fā)癥的防治工作，如長期給予激素治療誘發(fā)機(jī)體血脂、血糖升高，血液黏滯度增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，血栓形成風(fēng)險增高。對此，應(yīng)輔助采取活血抗凝調(diào)脂藥物治療，旨在改善機(jī)體微循環(huán)，穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊，緩解炎癥，保護(hù)重要臟器。激素易導(dǎo)致血鈣降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松與壓縮性骨折，為防止上述情況發(fā)生，應(yīng)給予維生素D輔助治療；此外，激素還可導(dǎo)致消化道黏液鹽酸平衡破壞，針對該類現(xiàn)象，給予患者抑酸劑以預(yù)防消化道潰瘍的發(fā)生[26]。

2 其他治療

2.1激光治療 肺部感染的發(fā)生是因腎移植術(shù)后機(jī)體免疫力低下，病原菌微生物趁機(jī)入侵，誘發(fā)機(jī)體持續(xù)釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)綜合征，對此除早期及時給予合理、有效的抗病原菌微生物治療外，物理治療及抗感染治療也有助于改善患者疾病預(yù)后[27]。激光治療具有光效應(yīng)、壓力效應(yīng)、熱效應(yīng)與電磁效應(yīng)，機(jī)體組織通過吸收弱激光的光能量發(fā)生理化反應(yīng)，產(chǎn)生刺激、增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，加速血紅蛋白合成，提高增殖與代謝，增強(qiáng)機(jī)體免疫作用，繼而促進(jìn)炎癥吸收。馮霞等[28]的研究中，采用單純隨機(jī)法將42例腎移植術(shù)后出現(xiàn)重癥肺部感染的患者分為對照組(n=21例)與觀察組(n=21例)，觀察組患者在擴(kuò)充血容量、抗感染、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以激光治療(激光波長632.8 nm，預(yù)熱0.5 h后置于距離患者胸前10 cm處照射2 h，每日2次)，治療10 d后，與常規(guī)治療的對照組相比，觀察組的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)及肺部感染評分的改善程度均較優(yōu)，治療總有效率較高，可見，常規(guī)治療聯(lián)合氦氖激光輔助治療能夠改善腎移植術(shù)后患者的重癥肺部感染，促進(jìn)疾病愈合。

2.2全身支持療法 腎移植術(shù)后病情危重患者應(yīng)及時給予機(jī)械通氣治療，以改善患者通氣狀態(tài)，糾正組織缺氧；此外，霧化吸入、吸氧等方案可改善機(jī)體通氣，為肺部感染的治療爭取更多的時間[29]。除免疫抑制劑、改善通氣、抗感染治療外，及時糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡，營養(yǎng)支持治療也是不可忽視的一部分。針對嚴(yán)重低蛋白血癥者，早期糾正低蛋白血癥，旨在減少肺內(nèi)滲出、維持血壓的穩(wěn)定。免疫力低下患者罹患感染風(fēng)險較高，由于機(jī)體免疫力被過度抑制，需使用抗感染、調(diào)節(jié)免疫抑制劑控制感染，此外，給予免疫增強(qiáng)劑對促進(jìn)免疫功能恢復(fù)、改善預(yù)后具有重要意義[30]。與此同時，少量多次給予機(jī)體輸注新鮮血液、白蛋白、血漿，及時改善貧血及低蛋白血癥，給予患者腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)支持，利用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性治療消化道出血嚴(yán)重感染患者往往處于衰弱狀態(tài)，適當(dāng)減少免疫抑制劑用量有助于機(jī)體通過自身免疫殺滅和清除病原體[31]。針對低蛋白血癥、浮腫患者，給予輸注免疫球蛋白，治療劑量為5～10 g/d，靜脈滴注3～5 d，可及時改善低蛋白血癥，提高機(jī)體免疫力，提升抗感染能力[32]。

3 小 結(jié)

腎移植術(shù)后肺部感染臨床癥狀缺乏典型性，感染呈“暴發(fā)”表現(xiàn)，發(fā)病隱匿，病情易被忽視，早期就診率較低，感染一旦暴發(fā)，病情迅速進(jìn)展，嚴(yán)重者直接導(dǎo)致死亡。在腎移植術(shù)后肺部感染治療，應(yīng)先根據(jù)臨床特征與院內(nèi)常見感染病原菌，選擇經(jīng)驗(yàn)性用藥，開展強(qiáng)效、療效確切的抗感染治療，盡可能使用廣譜抗菌藥物，特別是病情嚴(yán)重的患者，更應(yīng)及時給予聯(lián)合治療，待病原體明確后，逐漸減少抗感染藥物種類，并依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗敏感藥物種類及治療方案。未來，臨床應(yīng)致力于腎移植術(shù)后肺部感染預(yù)防、診斷與治療的研究，針對性地設(shè)計(jì)出安全、有效、可行的治療方案。