中藥防治急性肺損傷實驗研究進展

李開瑞，宋 嵐，劉 潔

(1.湖南中醫(yī)藥大學 研究生學院，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學 醫(yī)學院，湖南 長沙 410208； 3.中醫(yī)藥防治眼耳鼻喉疾病湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導致的以呼吸困難、非心源性肺水腫等為臨床特征的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭。嚴重的ALI或ALI的最終嚴重階段被定義為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，病死率超過50%[1]。因此如何有效在早期預防ALI的發(fā)生，防止ALI進一步發(fā)展成為ARDS是臨床上急需解決的重要問題。ALI早期階段表現(xiàn)為肺泡損傷，大量炎性細胞浸潤尤其是中性粒細胞(eutrophic，PMN)聚集、肺間質(zhì)水腫等。該病發(fā)病機制尚未明確，大多數(shù)學者認為 ALI 本質(zhì)是在大量炎癥細胞和炎癥因子的作用下肺內(nèi)過度失控的瀑布式炎性級聯(lián)反應[2]。其中由肺泡巨噬細胞分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)能刺激更多的趨化因子，進一步吸引大量中性粒細胞在肺內(nèi)聚集、激活、并通過“呼吸爆發(fā)”釋放氧自由基、炎癥介質(zhì)等加重肺損傷，因此學者認為抗炎和抗氧化應激是防治急性肺損傷的重要途徑。本文圍繞一些作用明確的中藥進行綜述，以期為急性肺損傷臨床防治提供思路。

1 單味中藥

單味中藥防治急性肺損傷其作用機制主要為以下3個方面：(1)抗炎性反應：通過各種方式途徑，下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL6等炎性因子的表達，減輕炎癥的級聯(lián)反應，降低炎癥對肺組織的損傷。韓文杰等[3-4]在研究赤芍對內(nèi)毒素誘導急性肺損傷大鼠的作用中發(fā)現(xiàn)，大、中劑量的赤芍可以降低大鼠肺組織中中性粒細胞和巨噬細胞等的炎性細胞浸潤、減輕肺水腫、減少肺血管內(nèi)皮細胞的損害同樣發(fā)現(xiàn)玄參通過抑制中性粒細胞在肺內(nèi)的聚集、活化，減少促炎介質(zhì)的釋放，進而有效抑制ALI發(fā)生時的炎癥級聯(lián)反應，對肺組織起到保護作用。葉永山等[5-6]認為牡丹皮、生地黃均能夠有效下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-6等的釋放，抑制大量中性粒細胞在肺內(nèi)的激活，降低炎癥效應，減輕肺部損傷。張靜等[7]實驗研究證明丹參通過抑制TAR-4/NF-κB信號通路激活，減少TNF-α、IL-1β和IL6的分泌和表達，減輕炎癥的級聯(lián)反應，降低炎癥對肺組織的損傷，減輕肺組織結(jié)構的改變。勾萬會等[8]研究發(fā)現(xiàn)草蓯蓉可能通過下調(diào)TNF-α和IL-10以及抑制p38 MAPK的活化來降低炎性細胞浸潤抑制炎癥反應，減輕大鼠肺泡腔內(nèi)水腫。賀兼斌等[9]在黃芪干預處理的ALI大鼠中試驗研究發(fā)現(xiàn)黃芪通過下調(diào)NF-κBp65和IL-8表達來平衡炎性反應調(diào)控失衡，減輕炎癥級聯(lián)反應。(2)抗氧化應激：通過抵御抗氧化酶的消耗，增強其活性，加強機體清除氧自由基的能力，起到抗氧化作用，減少對機體組織的過氧化性損傷。李顯倫等[10]實驗證明野馬追能夠有效抑制中性粒細胞在肺內(nèi)聚集降低TNF-α、IL-6和 IL-1β等炎癥因子的釋放，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性的同時，抑制由于中性粒細胞激活而產(chǎn)生的大量氧自由基和氧化酶的活性，降低對肺組織的損傷。魚腥草是一種清熱解毒的傳統(tǒng)草藥，為三白草科植物蕺菜的干燥地上部分，并已被用于治療嚴重急性呼吸綜合征(SARS)。在對脂多糖誘導的急性肺損傷的大鼠研究中發(fā)現(xiàn)科達特魚腥草粗提物(CHCP)通過減少大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的肺水腫和蛋白滲出，顯著地減輕了“二次打擊”ALI模型的肺損傷，此外，其減少了補體激活產(chǎn)物在肺中的沉積，并改善了氧化劑抗氧化失衡?？梢种拼笫蟀l(fā)熱，減少白細胞數(shù)量，恢復血清補體水平，可在一定程度上預防急性肺損傷的發(fā)生[11]。(3)保護氣道上皮屏障功能，減輕肺損傷。邵萍等[12]研究發(fā)現(xiàn)有良好的抗炎作用和適度抑制免疫反應作用的火把花根能夠促進ALI大鼠支氣管上皮細胞間緊密連接蛋白claudin-2及ZO-1的表達，減輕氣道上皮屏障損傷，保護氣道上皮屏障功能，減輕肺損傷。

2 中藥單體

近年來國內(nèi)外科研人員對急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的病理損傷和分子機制進行了大量詳細研究，多種中藥單體通過不同的作用途徑，發(fā)揮防治急性肺損傷的藥理作用。主要有以下幾類：黃酮類、生物堿類、多酚類等。

2.1 黃酮類

細辛酮是從細辛中提取的有效成分，能夠顯著降低小鼠肺和肝臟中TNF-α和IL-6水平。實驗證明細辛酮可通過NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶的主要抗炎途徑來阻止ALI進一步的發(fā)展[13]。香葉木素是一種來自中草藥的活性成分，具有良好的抗氧化和抗炎活性。研究證實香葉木素能夠抑制肺組織中炎性細胞浸潤和促炎細胞因子(例如TNF-α，IL-1β和IL-6)過量產(chǎn)生，能夠顯著增加Nrf2及其靶基因HO-1的表達，并阻斷肺組織中NLRP3炎性體的活化，阻止進一步造成肺組織損傷[14]。蘆丁是廣泛存在于植物中的黃酮醇配糖體，具有抗炎作用。在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，蘆丁處理后的急性肺損傷小鼠肺組織中IL-6、IL-1β和TNF-α、P-ERK和P-核因子-AB蛋白的表達明顯降低、肺組織病理改變均明顯改善，證明蘆丁通過抑制ERK/核因子-AB信號通路抑制LPS誘導的急性肺損傷炎癥介質(zhì)釋放，阻止炎癥進一步發(fā)展[15]。葛根素是從中藥葛根中提取的異黃酮類衍生物，具有退熱、鎮(zhèn)靜和增加冠狀動脈血流量的作用。研究發(fā)現(xiàn)葛根素對脂多糖刺激的小鼠肺組織髓過氧化物酶(MPO)活性有明顯的抑制作用，對炎性細胞因子、TNF-α、IL-6和IL-1β表達有抑制作用，葛根素通過激活Lxix減輕ALI，繼而抑制脂多糖誘導的炎癥反應，進而有效抑制ALI發(fā)生時的炎癥級聯(lián)反應[16]。黃芩苷是從黃芩的干燥根中提取分離出來的一種黃酮類化合物，具有抗氧化、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、清除氧自由基等作用。通過對黃芩苷治療后的ALI大鼠的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能顯著降低肺濕干重量比，改善肺組織學改變；還能降低TNF-α、IL-8、IL-1β和IL-1β的濃度，治療后ALI大鼠血清髓過氧化物酶活性降低，丙二醛含量升高，血清超氧化物歧化酶水平升高，可能通過NLRP3信號通路對大鼠ALI起到保護作用[17]。牡荊素是一種來源于植物牡荊的天然黃酮類化合物，具有抗氧化和抗炎活性的藥用作用。牡荊素通過抑制核因子-紅細胞相關因子2(Nrf2)途徑抑制脂多糖誘導的ALI，可明顯降低脂多糖誘導的中性粒細胞募集和促炎細胞因子水平，能夠降低肺水腫和肺泡蛋白含量，此外對脂多糖誘導的活性氧有抑制作用[18]。木犀草素多以糖苷的形式存在于多種植物中，以全葉青蘭、辣椒、野菊花、金銀花、紫蘇含量較高。研究發(fā)現(xiàn)木犀草素減輕大鼠肺臟促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL6的分泌和表達，同時木犀草素的預處理顯著降低了脂質(zhì)過氧化作用，增強了超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶等抗氧化酶活性,表明木犀草素通過抑制促炎因子的分泌和表達、氧化應激等來減輕急性肺損傷[19]。

2.2 生物堿類

蟲草素是從蛹蟲草中提取出來的一種天然生物活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等相關作用。蟲草素增強ALI大鼠血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達和酶活性，激活Nrf2從胞漿向細胞核轉(zhuǎn)位，通過HO-1調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6和IL-10的分泌，并通過上調(diào)HO-1的表達抑制ALI大鼠肺組織的炎癥反應，同時HO-1在蟲草素下調(diào)肺組織超氧化物歧化酶中也起重要作用[20]?？啻炭偵飰A來源于豆科槐屬植物苦刺的干燥根，具有清熱解毒消腫的功效。研究證實苦刺總生物堿能夠減輕脂多糖誘導的ALI小鼠的肺水腫癥狀，顯著降低肺組織中IL-1β、IL-10、NO等促炎因子水平，減輕集體的炎性活動[21]。山莨菪堿是從茄科植物山莨菪中提取的一種生物堿，具有明顯的外周抗膽堿作用。細胞因子IL-17A和IL-17F作為促炎細胞因子在觸發(fā)炎癥反應中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)山莨菪堿顯著降低脂多糖誘導的大鼠肺組織IL-17A和IL-17F的表達，有助于緩解脂多糖誘導的急性肺損傷[22]。紫堇靈是一種從布氏紫堇的干燥帶根全草中提取的生物堿類物質(zhì)，具有抗炎和抗菌活性。實驗證明紫堇靈顯著抑制脂多糖誘導的中性粒細胞內(nèi)流，MPO活性和炎性細胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6的釋放，減輕LPS誘導的肺組織病理學變化。此外，紫堇靈抑制脂多糖誘導的NF-κB活化，以劑量依賴性方式上調(diào)Nrf2和HO-1的表達，通過抑制炎癥反應對脂多糖誘導的ALI具有防治作用[23]。

2.3 多酚類

白藜蘆醇是多酚類化合物，是一種天然的植物抗毒素，通過抑制氧化和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而具有抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過抑制NLRP3炎性體緩解了脂多糖誘導的肺部病理損傷，肺水腫和中性粒細胞浸潤降低肺泡灌洗液中IL-1β和IL-18水平以及抑制NLRP3炎性體激活來預防脂多糖誘導的肺損傷[24]。姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種多酚類化合物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽、抗氧化等作用。姜黃素通過增加PO2顯著改善肺功能，可上調(diào)新生ALI大鼠肺組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Apparat)活性和HO1表達水平，可顯著降低新生ALI大鼠肺組織和肺組織中INF-a、IL6和IL-1β的表達,減輕炎癥級聯(lián)反應，減輕肺部損傷[25]。

2.4 其他

紫草素系由天然植物宗阜根中所提取的紫紅色茶醌類天然色素，研究發(fā)現(xiàn)紫草素可直接與髓樣分化蛋白2(Md2)結(jié)合，并干擾脂多糖誘導的Toll樣受體4(TLR4)的激活。在巨噬細胞中，紫草素通過抑制關鍵信號蛋白，包括NF-κB和MAPK通路來抑制TLR4信號轉(zhuǎn)導和促炎性細胞因子的產(chǎn)生。此外還發(fā)現(xiàn)紫草素能抑制小鼠體內(nèi)的髓樣分化蛋白2(Md2)和Toll樣受體4(TLR4)復合物的形成，降低脂多糖誘導的炎癥反應，從而保護肺組織[26]。

3 結(jié)語

近年來．隨著分子生物學、細胞生物學的飛速發(fā)展．關于中藥防治急性肺損傷的實驗研究取得了突破性進展，越來越多的中藥、中藥單體被驗證具有顯著的療效，對臨床有一定的指導意義。但是目前仍有許多問題有待進一步解決：(1)實驗研究和臨床的實際應用存在著差異。目前的實驗研究大多在細胞和動物實驗研究階段，忽略了人體與疾病、人體與藥物之間的聯(lián)系，實驗研究發(fā)現(xiàn)不少在細胞和動物層面療效顯著的中藥，但臨床上較少有公認的防治急性肺損傷的特效藥物，實驗結(jié)果用于臨床尚需要進一步的研究；(2)對于中藥單體的利用存在不足，比如部分單體難溶于水，生物利用率過低，需要進一步研究以更好發(fā)揮其藥理活性，更好發(fā)揮其藥用價值和臨床價值。