肝硬化并發(fā)門靜脈血栓的抗凝治療研究進展

席 娟，劉熙鈺，陳嘉嶼

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州 730050)

肝硬化是一種由不同病因長期作用于肝臟引起的慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段。門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是一種以門靜脈及其分支(腸系膜上靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈)血栓形成為特點的血管阻塞性疾病，多見于肝硬化合并門靜脈高壓者。目前,對于肝硬化合并PVT的病因與機制尚未完全明確，多認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果。隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，肝硬化合并PVT的檢出率不斷提高，臨床也越來越重視合并PVT對患者病情及預(yù)后的影響。但目前尚未有關(guān)于肝硬化合并PVT的診治指南，其管理及治療仍有許多問題需要解決。目前比較認(rèn)可的肝硬化合并PVT的治療手段主要有抗凝、溶栓、介入治療等，而由于肝硬化合并PVT凝血機制紊亂，抗凝治療正逐漸被臨床接受，其安全性與可行性較溶栓的風(fēng)險及介入的二次傷害可能更占優(yōu)勢。意大利Baveno Ⅵ關(guān)于門靜脈高壓的共識推薦，抗凝治療僅用于血栓發(fā)生于門靜脈主干或進展的PVT患者，并建議使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)[1]。另有學(xué)者建議，對于肝硬化合并PVT患者抗凝前先行內(nèi)鏡檢查，且對伴重度靜脈曲張或既往靜脈曲張出血史的患者給予β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下套扎治療[2]。但抗凝治療的時機、療程、有效性及預(yù)后等還需要大量的研究進一步證實?，F(xiàn)就肝硬化合并PVT的抗凝治療研究進展予以綜述。

1 肝硬化合并PVT的發(fā)病機制

隨著臨床對肝硬化并發(fā)癥的治療，越來越多的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識到PVT的高發(fā)病率，在各項研究中比較認(rèn)可的為日本及瑞典的尸檢報道。在日本的247 728例尸檢報道中，PVT的發(fā)病率為0.054 89%，而肝硬化合并PVT的發(fā)病率為6.589%[3]；在瑞典的尸檢研究中，肝硬化合并PVT的發(fā)病率更高，達(dá)28%[4]。有文獻報道，合并非肝細(xì)胞癌的肝硬化患者發(fā)生PVT的概率為10%～20%[5]；此外有大樣本前瞻性研究顯示，肝硬化患者5年的PVT累計發(fā)病率為10.7%[6]。這可能與患者凝血功能異常、血流動力學(xué)改變、肝功能受損、門靜脈高壓、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、手術(shù)等相關(guān)[7-8]。因此，全身血流動力學(xué)的改變對于肝硬化合并PVT的機制研究、治療及預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。一般認(rèn)為，肝硬化患者血液處于一種低凝狀態(tài)，而現(xiàn)在的觀點更傾向于肝硬化患者的血液呈高凝狀態(tài)[9]，這為PVT的發(fā)生提供了一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化患者的促凝與抗凝處于一個低水平的平衡狀態(tài)，稱為肝硬化促凝抗凝系統(tǒng)再平衡，但并不像健康者體內(nèi)那樣穩(wěn)定[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的凝血因子Ⅷ水平顯著升高，且失代償期更加明顯[11-12]。Zocco等[13]研究顯示，PVT的形成可能與血流速度有關(guān)，門靜脈血流速度<15 cm/s時，PVT的發(fā)生率明顯高于對照者。有研究者提出，非選擇性受體阻滯劑的使用也可能通過進一步減少門靜脈血流量促進PVT的發(fā)展[14]。此外，肝硬化并發(fā)門靜脈高壓癥患者行手術(shù)治療也易發(fā)生PVT。吳曉峰等[15]對83例肝硬化合并門靜脈高壓患者進行脾切除斷流術(shù)發(fā)現(xiàn)，其早期PVT的發(fā)病率為53.01%。

2 肝硬化合并PVT與抗凝治療

肝硬化合并PVT的形成是一個不可逆的過程，其形成會增加門靜脈高壓癥的風(fēng)險，進一步加重肝功能的惡化，從而增加病死率。因此，對肝硬化合并PVT的治療具有重要意義。抗凝治療的主要目的為預(yù)防新的血栓形成，防止血栓范圍擴大，使血栓達(dá)到一定的再通，且也可以減少門靜脈高壓的發(fā)生。但肝硬化患者有出血風(fēng)險，所以對于肝硬化合并PVT患者的抗凝治療需考慮其治療的安全性。雖然肝硬化合并PVT的診斷率已有所提高，但考慮到肝硬化患者凝血機制異常，低凝、高凝狀態(tài)可能同時存在，門靜脈高壓又可導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張，有一定的出血風(fēng)險，因此對肝硬化合并PVT患者進行抗凝治療還需考慮相關(guān)安全性，這為肝硬化合并PVT患者的治療增加了難度。一項有關(guān)抗凝劑對肝硬化合并PVT患者影響的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受抗凝藥物治療患者的PVT再通率明顯高于未接受抗凝藥物治療的患者，靜脈曲張出血的發(fā)生率也較低，出血風(fēng)險并沒有增加[16]。因此，臨床對肝硬化合并PVT患者進行抗凝治療具有一定的可行性。

2.1抗凝治療的時機 對于肝硬化合并PVT的抗凝治療時機目前存在較大爭議，因為存在食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險，所以臨床對于肝硬化合并PVT形成不能及時給出治療方案，以至錯過最佳治療時機，降低治療效果。Delgado等[17]及Senzolo等[18]的研究認(rèn)為，開始抗凝時間越早，再通率越高，其中在血栓診斷1周內(nèi)進行抗凝治療的再通率可達(dá)65%，而在第2周進行抗凝治療降為30%。肝硬化合并PVT患者的療程為3～6個月，一般不超過6個月，但在6個月內(nèi)未達(dá)到完全再通者繼續(xù)進行抗凝治療有可能達(dá)到再通，且可根據(jù)具體情況適當(dāng)延長抗凝時間。而對診斷后10個月才進行抗凝治療者沒有發(fā)現(xiàn)血管再通。Amitrano等[19]的研究表明，抗凝治療延長至12個月較治療6個月再通效果更佳，且抗凝治療6個月后，門靜脈部分再通患者平均治療時間持續(xù)11個月時，大部分患者可達(dá)到完全門靜脈再通。Francoz等[20]研究指出，等待肝移植患者中PVT的發(fā)生率較高，而術(shù)前進行抗凝治療可提高再通率并減少術(shù)后血栓的發(fā)生。目前普遍認(rèn)為，對于PVT急性患者，如果沒有明確的禁忌證均應(yīng)進行抗凝治療，而對于慢性患者鑒于出血的情況，治療時需進行個體化治療，以免引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。Vivarelli等[21]研究認(rèn)為，預(yù)防性抗凝治療可有效預(yù)防肝硬化合并PVT的發(fā)生，這也是對肝硬化合并PVT源頭的預(yù)防性治療，但目前仍缺少足夠的研究證實其安全性與可行性，且是否適用于所有的肝硬化患者仍需要大量的臨床研究去證實。

2.2抗凝治療的藥物及方法 目前，對于肝硬化合并PVT的藥物治療在用藥時間、給藥途徑、用量、治療時間等方面尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，常見的給藥途徑主要有口服、經(jīng)外周血管、經(jīng)門靜脈置管等，較常用的藥物主要有LMWH和VKA等。近年來，學(xué)者研究出了一種新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOACs)，但其安全性及療效還需進一步證實。

2.2.1LMWH LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，其口服不吸收，必須注射給藥。目前認(rèn)為，采用LMWH皮下注射達(dá)到快速抗凝是安全有效的。Villa等[22]研究顯示，在肝硬化失代償期應(yīng)用LMWH抗凝預(yù)防PVT形成可以延緩肝硬化失代償病程的進一步發(fā)展并提高生存率。LMWH主要是通過對凝血酶及凝血活性因子Ⅹa的抑制作用影響血栓形成，是目前比較認(rèn)可的肝硬化合并PVT抗凝治療藥物之一。Cui等[23]對65例乙型肝炎肝硬化合并PVT的患者使用依諾肝素進行6個月的抗凝治療，隨機分為兩組，一組使用依諾肝素1 mg/(kg·12 h)，另一組為1.5 kg/(kg·24 h)。結(jié)果顯示，6個月后65例乙型肝炎肝硬化合并PVT患者再通51例(78.5%)，且在抗凝過程中沒有出現(xiàn)靜脈曲張性出血。同時，依諾肝素1.5 mg/(kg·24 h)組4例鼻出血、2例血尿，1.0 mg/(kg·12 h)組1例鼻出血、無血尿，表明依諾肝素可有效治療肝硬化合并PVT，但當(dāng)使用依諾肝素1.5 mg/(kg·24 h)時，非靜脈曲張性出血的發(fā)生率更高，故使用依諾肝素1 mg/(kg·12 h)是治療肝硬化合并PVT較好的抗凝方案。李卿和王麗林[24]將200例肝硬化合并PVT患者隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈉，4 mL/次，每日1次，用藥時間為6個月，分別于用藥第2周，1、2、4、6個月觀察PVT體積、凝血酶原時間、血小板計數(shù)、血栓再通、并發(fā)癥等。結(jié)果顯示，兩組患者的凝血酶原時間及血小板計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而PVT體積、血栓再通及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示低分子肝素鈉抗凝治療肝硬化合并PVT能顯著減小PVT體積，提高再通率、減少并發(fā)癥發(fā)生。近年來在首爾國立大學(xué)醫(yī)院進行的一項單中心觀察研究顯示，LMWH對門靜脈的再通率為61.5%(56/91)，且其在治療PVT部分或完全再通時，患者的血小板減少和黃疸癥狀也會有明顯改善[25]。此外該研究還指出，Child-Pugh、有無出血史可作為預(yù)測抗凝治療預(yù)后的指標(biāo)。因此，在長期肝功能惡化前早期發(fā)現(xiàn)和治療PVT可能會使抗凝治療的效果最大化，且需持續(xù)治療。

與抗凝治療PVT相關(guān)的主要問題為出血風(fēng)險，因此在使用LMWH時需特別注意有無出血可能，肝功能差且近期惡化的患者在接受抗凝治療時需特別謹(jǐn)慎。但當(dāng)肝硬化患者凝血功能異常，抗凝血酶合成減少時，Ⅹa水平可能不能真實反映LMWH的療效，這對LMWH治療劑量的選擇增加了一定困難。此外，LMWH主要通過腎臟排泄，因此對于肝硬化合并PVT患者腎功能不全應(yīng)慎重考慮。

2.2.2VKA VKA的主要藥物為華法林，Werner等[26]在一項單中心研究中對28例接受肝移植的PVT患者使用華法林治療，結(jié)果顯示無嚴(yán)重出血并發(fā)癥患者的有效率為82%，提示華法林對PVT再通有一定效果。華法林通過拮抗維生素K的作用使維生素K依賴的相關(guān)凝血因子合成減少，從而發(fā)揮抗凝效果，與LMWH需長期皮下注射相比，口服華法林患者的依從性更好。Chung等[27]對肝硬化合并PVT患者使用華法林抗凝治療4個月，結(jié)果顯示華法林對肝硬化合并PVT的再通具有一定效果。Chen等[28]在一項回顧性研究中使用華法林抗凝治療，結(jié)果顯示PVT的再通率顯著提高，但對肝失代償和生存率作用有限。也有研究利用LMWH和VKA聯(lián)合用藥進行抗凝治療，平均治療7個月后，通過多普勒、血管磁共振等檢查評估得出聯(lián)合用藥可使70%的肝硬化非惡性PVT患者部分或完全再通，具有廣泛的安全性；且建議未通者抗凝時間最好維持12個月，再行考慮放棄，而已通者最好終身使用抗凝劑治療[29]。

華法林用于抗凝治療時須及時監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，且用藥需個體化。根據(jù)華法林抗凝指南，華法林抗凝一般選擇中強度抗凝(2.0≤INR≤3.0)[30-31]，但因肝硬化患者維生素K依賴性凝血因子合成減少及肝功能不全，其INR與健康人不同，所以常作為監(jiān)測凝血指標(biāo)的凝血酶原時間INR并不適用于肝硬化合并PVT患者，這使得凝血酶原時間或INR在基線凝血試驗結(jié)果異常的肝硬化患者中難以作為準(zhǔn)確的監(jiān)測指標(biāo)。因此，用常規(guī)INR監(jiān)測華法林治療PVT患者的效果及預(yù)后可能存在一定缺陷。華法林抗凝劑治療失敗或與劑量控制困難而增加出血傾向有關(guān)，所以在用藥期間除監(jiān)測INR外，還需觀察皮膚、牙齦出血征象及大便潛血等。

2.2.3NOACs 與傳統(tǒng)抗凝藥作用于多個凝血因子不同，NOACs僅抑制某一凝血因子，故臨床使用更有針對性，但在選擇用藥上有一定的局限性。目前，NOACs主要分為兩類：①Ⅹa抑制劑，如利伐沙班、依度沙班等；②Ⅱa抑制劑，如達(dá)比加群。與LMWH不同，它們不需要每天皮下注射；與傳統(tǒng)口服抗凝藥VKA相比，它們的藥動學(xué)和藥效性是可預(yù)測的，不需要像華法林那樣常規(guī)劑量監(jiān)測，且這類藥物具有起效快、劑量固定、受其他藥物影響小等優(yōu)勢，服用簡單方便，患者依從性較好，NOACs的作用時間更快，如利伐沙班的作用時間為30 min，較華法林(36～72 h，需要與肝素聯(lián)合使用)快，這為肝硬化合并PVT患者的抗凝治療提供了新選擇[32]。Priyanka等[33]認(rèn)為，在PVT治療中可以有效、安全地使用NOACs，且不會增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險。此外，雖然缺乏關(guān)于NOACs安全性和有效性的可靠數(shù)據(jù)，但NOACs已被普遍應(yīng)用于靜脈血栓的治療。

由于利伐沙班和其他Ⅹa因子抑制劑的生物利用度較高，所以這些藥物的局部抗凝作用也受到廣泛重視。與傳統(tǒng)抗凝劑相比，利伐沙班的代謝物沒有抗凝活性，這可能支持在PVT中使用更低劑量的利伐沙班[34]。此外，目前尚未研制出NOACs的逆轉(zhuǎn)藥物，急性出血時僅終止藥物難以起到止血作用。但有一些NOACs的拮抗劑或已上市或還在進一步研制中，如正處于研究階段的Andexanet alfa可迅速逆轉(zhuǎn)凝血因子Ⅹa的抗凝作用，且還具有逆轉(zhuǎn)肝素、LMWH抗凝作用的能力[35]。由于該類藥物大部分經(jīng)腎臟代謝，所以對于肝硬化伴腎功能不全患者應(yīng)慎用。臨床上該類藥物對肝硬化合并PVT抗凝治療的安全性及有效性等相關(guān)究證據(jù)不足，需進一步研究證實。

2.2.4靜脈置管 手術(shù)是PVT形成的主要原因之一，有許多學(xué)者提出手術(shù)中聯(lián)合行門靜脈插管，術(shù)后直接經(jīng)門靜脈系統(tǒng)抗凝、溶栓的治療方法。該方法避免了手術(shù)再次介入治療溶栓的二次損傷，且屬早期預(yù)防血栓形成具有一定的可行性，但目前臨床應(yīng)用較少。雖然有一些類似的臨床研究報道，但研究例數(shù)較少，其安全性與療效還需進一步驗證，以獲取更多的循證醫(yī)學(xué)支持。對于脾切除斷流術(shù)后早期的PVT治療近年來出現(xiàn)很多方法，如經(jīng)腸系膜上動脈途徑溶栓、經(jīng)皮肝穿刺脾靜脈插管溶栓等，但療效不佳，可出現(xiàn)腹腔出血、再次血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

傳統(tǒng)治療是在術(shù)后血小板升高達(dá)一定水平時經(jīng)外周靜脈輸?shù)头肿佑倚囚涂诜⑺酒チ中锌鼓A(yù)防PVT發(fā)生，但效果并不理想。由于脾切除斷流術(shù)后脾靜脈血栓的發(fā)生率較高，故有學(xué)者提出脾靜脈遠(yuǎn)端置管的治療方法[36]，術(shù)后早期持續(xù)緩慢地向脾靜脈和門靜脈血管內(nèi)泵入肝素鹽水, 且在局部維持較高濃度,以發(fā)揮持續(xù)的抗凝作用。但由于長期留置導(dǎo)管的開放可能增加導(dǎo)管感染的風(fēng)險，且導(dǎo)管容易脫出，造成二次損傷和增加出血風(fēng)險，所以長期導(dǎo)管輸注抗凝液體，不僅限制了患者的活動，還對患者的生活質(zhì)量有一定影響。因此，有研究者提出采用便攜式微量泵經(jīng)脾靜脈置管輸注肝素，不但解決了患者活動困擾，而且降低了再次發(fā)生血栓的風(fēng)險[37]。由于肝素在肝臟內(nèi)主要經(jīng)肝素酶分解代謝，由腎臟排出，蛋白結(jié)合率達(dá)80%，半衰期僅為1 h，應(yīng)用總量較小，所以不會對全身凝血功能產(chǎn)生影響。研究表明，術(shù)前預(yù)防性使用肝素對術(shù)后PVT的形成有一定的預(yù)防作用，同時為臨床治療PVT提供了一種新思路，且導(dǎo)管局部給藥不僅可有效控制局部藥物濃度，還可彌補外周用藥濃度過低、難以控制用量的弊端，提高療效。李江濤[38]關(guān)于胃網(wǎng)膜右靜脈置管對術(shù)后PVT防治的小樣本研究表明，經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置管行抗凝治療是安全有效的，且對于預(yù)防與治療PVT的效果優(yōu)于外周途徑。但相關(guān)臨床研究較少，其安全性還需進一步證實。

2.3抗凝治療的監(jiān)測 肝硬化患者低凝與高凝同時存在的特殊病理狀態(tài)增加了肝硬化合并PVT抗凝治療的監(jiān)測及療效評價難度。目前，常用來監(jiān)測LMWH抗凝用量的指標(biāo)為凝血因子Ⅹa，但肝硬化抗凝血酶Ⅲ合成減少可致抗Ⅹ因子水平降低，出血風(fēng)險可能升高，因此抗Ⅹa活性并未真實反映抗凝水平[39]，其對于抗栓作用及出血風(fēng)險的預(yù)測效果不佳。因此有學(xué)者認(rèn)為，血栓彈力圖較凝血因子Ⅹa活性能更準(zhǔn)確地反映患者的LMWH用藥情況[40]。臨床上，華法林劑量常根據(jù)凝血酶原時間、INR進行調(diào)整，而肝硬化患者本身凝血功能異?？赡苁蛊鋾r間延長，所以并不能真實反映抗凝效果。有研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶生成試驗或血栓彈力圖可能有助于監(jiān)測華法林的療效和指導(dǎo)劑量調(diào)整[41]。此外，多普勒超聲、CT或磁共振血管造影在評價PVT的形成及嚴(yán)重程度時有一定優(yōu)勢。Chen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過分別測量血栓形成的直徑和該橫斷面上血栓管腔總直徑來評估PVT的程度可進一步評價抗凝治療有無療效?，F(xiàn)臨床影像學(xué)技術(shù)已很成熟，測量結(jié)果更加客觀、準(zhǔn)確，檢查方便，患者更易接受，所以臨床更易推廣。

3 小 結(jié)

PVT作為肝硬化患者常見的并發(fā)癥，目前其治療方法、用藥及用量等選擇均有一定難度。雖然部分研究認(rèn)為肝硬化并發(fā)PVT的抗凝治療安全有效[22,26,34]，但是肝硬化是一個促凝與抗凝并存的矛盾體，在合并PVT時既要考慮藥物的使用劑量和時機，以達(dá)到治療目的，又要兼顧肝硬化患者本身存在的出血風(fēng)險，為肝硬化合并PVT的治療增加了一定難度。目前，對肝硬化合并PVT的抗凝治療仍存在諸多爭議，未來還需要更多的前瞻性臨床對照研究，找到有效的抗凝臨床評價指標(biāo)，以盡早形成對肝硬化合并PVT抗凝治療的共識。