宮頸癌根治術后下肢深靜脈血栓的預防進展

李家秀，王東紅

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科，貴州 遵義 563003)

隨著宮頸癌篩查技術的普及，早期宮頸癌的檢出率隨之提高，從而增加了患者手術治療的機會，同時患者對術后生活質量的要求也越來越高。因此，積極預防宮頸癌根治術后并發(fā)癥的發(fā)生極其重要。深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)與肺栓塞統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，是同一疾病在不同部位、不同階段的兩種表現形式。在癌癥患者中VTE的發(fā)生率較非癌癥患者高約6倍，約占所有新診斷病例的20%[1]，婦科癌癥患者所占比例高達26.8%，其中宮頸癌占9.8%[2]。VTE是引起癌癥患者死亡的第二大原因[3-5]，其中肺栓塞是首要原因，90%的肺栓塞繼發(fā)于DVT。DVT多發(fā)生于下肢，少數發(fā)生于腦、上肢或腸系膜靜脈[6]。下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT)是宮頸癌根治術后最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，是血液在下肢深靜脈內不正常凝結形成血凝塊，部分或完全堵塞靜脈管腔，致使靜脈回流障礙的一種疾病。宮頸癌根治術后LEDVT的發(fā)生率高達30%[7]，顯著影響患者原發(fā)病的治療和生存質量，其中位生存時間明顯短于無血栓形成者[8]。如在宮頸癌根治術后LEDVT形成前發(fā)現血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)，提前采取安全、有效的預防措施，不僅可降低LEDVT的發(fā)生率，還可減少患者的痛苦和醫(yī)療資源的浪費?，F就宮頸癌根治術后LEDVT預防的研究進展予以綜述。

1 宮頸癌根治術后LEDVT的形成

目前，LEDVT的發(fā)生機制并不十分明確，學術界較公認的是Virchow血栓形成理論，即血流緩慢、血液高凝、血管壁損傷，任何引起上述3種病理狀態(tài)的因素均有可能導致血栓形成。

1.1病理生理學特征 癌癥患者常處于PTS，這種狀態(tài)是由于腫瘤細胞產生和分泌促凝物質，在腫瘤微環(huán)境和系統(tǒng)中激活血小板和凝血反應，造成血液高凝，促進癌癥擴散和轉移，使惡性疾病、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和血栓形成之間存在緊密的聯系[9-10]。癌癥患者發(fā)生血栓的病理生理學特征主要包括[1,10-11]：①腫瘤細胞表達促凝血蛋白物質，如組織因子、癌促凝因子等，激活凝血反應；②腫瘤細胞直接黏附接觸或釋放可溶性因子，促進宿主止血細胞(白細胞、血小板和內皮細胞)促凝表型表達，激活凝血反應；③腫瘤對血管的壓迫和損傷，促進血管內皮生長抑制劑生成，參與血栓形成；④其他生物分子[12-13]，如炎性細胞因子(白細胞介素、腫瘤壞死因子等)、乙酰肝素酶、基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子等，使凝血酶活性增加，纖溶活性降低，直接激活血小板，促進血栓形成。事實上，癌癥相關血栓形成的病理生理學特征尚不完全明確。

1.2PTS PTS是由多種因素引起的止血、凝血和纖溶系統(tǒng)失調的一種血液學變化，容易導致血栓形成。惡性腫瘤合并PTS是血栓形成的根本原因，宮頸癌合并PTS不僅增加血栓形成，還與腫瘤轉移密切相關，導致患者生活質量下降甚至死亡[14]。腫瘤細胞通過多種機制破壞凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)的平衡(腫瘤生長破壞血管壁或壓迫血管，引起血管內皮細胞損傷，釋放促凝劑，最終導致血栓形成；手術、化療、激素治療和一些藥物治療也會引起血液PTS)，使機體處于PTS[14-15]。臨床上主要通過血漿檢驗及彩色多普勒超聲來診斷PTS。①實驗室檢查[16]：檢測血漿PTS分子標志物的改變，如D-二聚體、血栓前體蛋白、凝血酶-抗凝血酶復合物、組織因子、P選擇素、組織途徑抑制物、纖溶酶原激活物抑制物1，婦科手術后6 h處于凝血與纖溶激活的高水平狀態(tài)，術后3 d以PTS為主，術后7 d血漿PTS分子標志物基本恢復到術前水平。②彩色多普勒超聲[17]：PTS在超聲下呈“暴風雪”征，可有效地發(fā)現和評估PTS，對干預血栓形成有很好的應用價值。這是一種無創(chuàng)、方便、快捷的檢查方法，可重復性操作強，但對下肢水腫嚴重或過度肥胖者檢查的準確率較低。

1.3發(fā)生原因 宮頸癌根治術后LEDVT的發(fā)生原因多且復雜，主要包括[18-19]：①腫瘤細胞自身產生促凝物質，激活凝血酶原和纖維蛋白原，使凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失衡，導致血液高凝；②腫瘤和(或)手術激活血小板，導致數量增加，黏附和聚集增強，促進止血反應；③患者麻醉后下肢肌肉處于松弛狀態(tài)，周圍靜脈擴張，導致靜脈叢瘀血、血流緩慢；④手術過程中制動時雙下肢擺放的位置不恰當，加之手術時間長、術后連續(xù)臥床，下肢靜脈失去肌泵擠壓作用，使靜脈長時間受壓，導致靜脈血流不暢、靜脈壁受損；⑤手術刺激直接損傷血管及血管周圍組織，釋放大量的組織因子，進入血液循環(huán)激活凝血酶原，使纖溶酶原水平降低，從而激活凝血系統(tǒng)；⑥術中行廣泛性子宮切除及盆腔淋巴結切除術，手術范圍較大，容易損傷血管壁，破壞血管內皮細胞，暴露內皮下膠原等成分，促進血小板和凝血因子活化，激活凝血系統(tǒng)；⑦為充分進行腸道準備，術前需禁食和清潔灌腸，加之術中失血，術后限飲限食等，可能因體液不足引起機體脫水，使血容量不足、下腔靜脈回流受阻，導致血液濃縮、淤滯，造成血液呈PTS。

1.4危險因素 宮頸癌根治術后LEDVT的危險因素并不是單一的，主要包括[20-23]：①患者相關因素，如年齡、體質指數、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、妊娠/產后、克羅恩病、腎病綜合征、血液系統(tǒng)疾病、心肺功能不全、感染、下肢靜脈栓塞史、下肢靜脈曲張等；②腫瘤相關因素，如腫瘤部位、臨床分期、組織學類型等；③治療相關因素，如手術(手術方式、手術時間、麻醉持續(xù)時間、中心靜脈插管、術中肢體制動、術中出血量、術后連續(xù)臥床時間)、輸血、輔助放/化療、使用止血藥或激素等。以上因素可能增加血栓形成的風險。

2 宮頸癌根治術后LEDVT的預防

在宮頸癌患者圍術期進行VTE的評估和管理對預防宮頸癌根治術后VTE的發(fā)生是有效的，VTE的預防實際上也就是DVT的預防[24]。結合宮頸癌根治術后LEDVT發(fā)生的病理生理學特征、原因及危險因素，識別高危患者和預測PTS，綜合評估患者發(fā)生LEDVT的風險，以便對患者采取有針對性、個體化的預防措施。

2.1風險評估 目前，尚缺乏對宮頸癌根治術后LEDVT風險預測的專用評估工具，臨床上應用較廣泛的評估模型有Caprini量表[25]、Wells量表[26]和Autar量表[27]等，以上量表各有特點，其敏感性及特異性均有待進一步研究。其中，Autar評估量表是DVT風險評估的標準化評估模型，較全面地涵蓋了多種危險因素，包括年齡、體質指數、活動情況、高危疾病、創(chuàng)傷、手術、特殊危險因素7個指標，評估危險進行分層管理。Autar評估量表對大型、危重手術后DVT發(fā)生風險的預測具有很強的作用，尤其建議婦科惡性腫瘤根治術后首選Autar評估量表[28]。評估發(fā)生風險后根據危險度采取相應的預防措施：①低危患者(Autar評分≤10分)，建議盡早下床活動和(或)機械預防；②中?；颊?Autar評分11～14分)，建議盡早下床活動，使用機械預防和(或)藥物預防；③高?；颊?Autar評分≥15分)，建議盡早下床活動，推薦使用藥物預防聯合機械預防。

2.2預防措施 為了預防宮頸癌根治術后患者發(fā)生LEDVT，入院后醫(yī)務人員即向患者及家屬作LEDVT的健康宣教，在手術前、手術過程中及手術后醫(yī)護人員、患者及家屬需充分避免增加血栓發(fā)生的事件，必要時采取藥物和(或)機械預防，以避免術后發(fā)生LEDVT。大多數住院的癌癥患者在住院期間需要進行血栓預防[29]。

2.2.1一般預防 宮頸癌患者在圍術期需警惕以下注意事項[30-32]：①改善患者的日常生活方式，如戒煙戒酒、控制血糖/血壓/血脂、適當運動等，增強體質，有助于保持血管彈性及促進血液循環(huán)。②進行飲食指導，鼓勵患者多飲水，多食維生素豐富的蔬菜、水果(如蘑菇、木耳、蘋果等)，這些食物含大量的吡嗪，有助于血液稀釋，改變血液黏稠度；飲食以高纖維易消化食物為主，幫助患者順利排便。③術中正確擺放雙下肢的位置，可在足跟部墊一軟枕，使腓腸肌處離開床面，盡量避免腓腸肌受壓或縮短腓腸肌受壓時間，減少下肢靜脈受壓，促進下肢靜脈血液回流。④手術操作盡量輕柔、精細，減少組織、血管損傷，減少出血，盡量減少或避免使用止血藥物。⑤禁食、腸道準備及術后限飲限食期間，注意觀察尿量及尿液顏色，及時補充液體(≥2 500 mL/d)，防止機體脫水、血容量不足，造成血液濃縮。⑥對合并貧血或術中出血多的患者，建議輸新鮮血或成分輸血，緩解血液濃縮，避免血液的黏稠度增加。⑦術后6 h可進流質飲食，排氣后可進半流質飲食，排便后可恢復普通飲食。

2.2.2護理預防 護理措施在預防工作中起重要作用，不僅可以達到預防效果，還可以節(jié)省醫(yī)療成本及治療費用。主要護理措施包括[31,33]：①盡量選擇上肢靜脈穿刺，避免在下肢靜脈穿刺或在同一靜脈反復穿刺，不同的藥物、血液制品選擇不同的輸液速度，嚴格控制輸液時間，防止輸液時間過長導致血管損傷；②術后保持大、小便通暢，控制腹帶松緊度適宜，盡量避免排便用力、尿潴留或腹帶過緊，引起腹壓增加而阻礙下肢靜脈血回流；③術前訓練患者深呼吸、有效咳嗽、床上翻身、用力蹬床、腓腸肌擠壓、膝關節(jié)屈伸、踝關節(jié)踝泵運動等，術后6 h即可協助患者進行相關鍛煉，以促進下肢靜脈血回流，減少靜脈血瘀滯，并視病情輕重鼓勵患者盡早下床活動。④堅持手術24 h后每日溫熱水泡腳15 min，促進下肢靜脈血液循環(huán)。

2.2.3藥物預防 對于宮頸癌患者，若無抗凝治療禁忌證應積極給予預防性抗凝治療，臨床上常用的抗凝藥物有低分子肝素、普通肝素、維生素K拮抗劑(如華法林)、Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、磺達肝癸鈉)等。藥物預防的方案有多種，但國際臨床指南均建議預防性抗凝治療優(yōu)先選擇低分子肝素或普通肝素，其中低分子肝素具有良好的療效和安全性，推薦作為首選藥物。除此之外，低分子肝素的臨床應用最為廣泛，療效最為確切[34]。有研究表明，低分子肝素對婦科腫瘤手術后DVT的預防效果明顯優(yōu)于利伐沙班，且藥物不良反應少、安全性高，因此，在婦科腫瘤患者術后可廣泛地應用低分子肝素預防DVT[35]。但使用肝素抗凝治療存在出血風險，應用前需要評估出血風險，注意把握用藥時機。相關文獻報道，術前使用肝素預防性抗凝治療是安全可行的[19]。大多數指南建議在術前12 h開始使用，并給予最高預防劑量持續(xù)7～10 d，癌癥患者延長至術后4周[20,29,36-37]。但由于肝素在醫(yī)院外使用不便，可能會造成治療過程不足，建議住院患者使用。若術前評估無DVT高危因素，對阿司匹林無禁忌可選為預防性抗凝劑。Ⅹa因子抑制劑能有效控制DVT的發(fā)生和發(fā)展，但會增加出血風險，應慎用[34]。

2.2.4機械預防 使用機械預防不增加出血風險，且與藥物聯用時還可提高預防效果。主要機械措施包括[20,32,38]：①彈力襪，根據長度套于腳踝至膝蓋或腳踝至大腿，腳踝水平的壓力建議在18～23 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。過膝彈力襪優(yōu)于膝下彈力襪，可用于預防無癥狀及下肢遠端DVT，但對下肢近端效果尚不明確。與未采取防護措施的患者相比，使用彈力襪能有效降低DVT的發(fā)生風險，如與其他預防措施聯用效果更佳[39]。②間歇性充氣壓力泵，是利用間歇氣壓裝置來模擬肌肉運動中收縮和舒張，對下肢近端和遠端DVT均有預防效果,建議每天使用時間至少保證18 h。③足底靜脈泵，是一種模仿生理性足泵原理的器械，通過輸送脈沖壓力氣體沖擊足底，對下肢施加壓力擠壓肌肉，產生被動舒縮運動，能夠提高靜脈血液回流速度，加速血液循環(huán)，避免血液瘀滯，但對肢體反應遲鈍者應慎用[40]。單純的機械預防并不能完全代替藥物預防，機械預防應在患者手術前開始使用，直到術后恢復自主活動[32]。臨床上，一般不推薦單獨采取機械預防，建議有抗凝禁忌者使用。綜合分析，宮頸癌根治術后需聯合預防時，建議使用機械預防聯合低分子肝素預防性治療[30]。多數VTE風險患者，如同時存在較高的大出血風險或出血并發(fā)癥，推薦使用機械預防；如期間出血風險降低，則改為藥物預防和(或)機械預防，療程至術后7～14 d，對于合并惡性腫瘤的手術患者，建議延長時間[23,32,38]。

3 展 望

LEDVT形成將導致與宮頸癌相關的治療停止或延后，明顯影響患者的治療、預后及生活質量。因此，臨床上需引起充分重視，做好篩查及預防工作。宮頸癌根治術后LEDVT形成是多因素共同作用的結果，建議在圍術期對宮頸癌患者進行DVT篩查，提前發(fā)現PTS及識別高?；颊?，評估患者發(fā)生LEDVT的風險，及時采取安全、有效的措施來預防血栓形成。目前，尚缺乏宮頸癌根治術后LEDVT的專用評估工具及標準預防方案，有待臨床大樣本、多中心的研究及指導，以期確定出專用評估工具及最佳的預防策略，防止或減少LEDVT的發(fā)生，提高宮頸癌患者的治療效果、生活質量及生存率。