卵巢早衰的研究進展

王亞如，蘇 健 ，狄曉倩，李亞敏

( 1.河北中醫(yī)學院婦科教研室,石家莊 050090； 2.石家莊市中醫(yī)院婦二科,石家莊 050000)

卵巢早衰是指婦女在40歲之前，由于卵巢功能衰退而出現(xiàn)圍絕經(jīng)期潮熱盜汗、性欲減退、陰道干澀、失眠、月經(jīng)減少、稀發(fā)，甚則閉經(jīng)，乃至不孕的一系列癥狀，同時伴隨體內(nèi)雌激素降低，卵泡刺激素升高，黃體生成素升高或不變[1]。中國傳統(tǒng)醫(yī)學認為發(fā)生卵巢衰竭的主要原因在于腎虛，所以在治療上以滋腎陰補腎陽為主，同時根據(jù)患者的具體情況辨證施治。目前西醫(yī)未能明確卵巢早衰的發(fā)病機制，考慮主要與遺傳、免疫、環(huán)境有關(guān)[2],現(xiàn)代醫(yī)學的治療方案主要以雌孕激素替代療法為主，同時還有超促排卵、卵巢冷凍移植、免疫調(diào)節(jié)等，但存在多種不良反應的制約，所以西醫(yī)治療卵巢早衰還需要更加努力地探索療效更優(yōu)、不良反應更少的治療方法，臨床醫(yī)家通常進行中西醫(yī)結(jié)合治療的探究，取其精華，去其糟粕，以更好地治療患者?，F(xiàn)將卵巢早衰的病因病機及治療的研究進展進行綜述。

1 卵巢早衰的病因病機

1.1中醫(yī)病機 卵巢早衰在我國古代醫(yī)書中沒有明確的病名，但是古代醫(yī)家所說的經(jīng)斷前后諸證、閉經(jīng)、不孕卻與它有密切的關(guān)系，歷代醫(yī)家主要從腎虛、肝郁、脾虛、痰濕、血瘀等方面辨證論治。

1.1.1腎虛——致病之基 傳統(tǒng)醫(yī)學認為卵巢功能減退的病因病機主要與腎密切相關(guān)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”[3]。說明腎氣的盛衰，天癸的至竭直接關(guān)系著女子月經(jīng)的來潮及孕育，腎氣乃腎精所化之氣，若其不足則可導致沖任不固，血海滿溢失常及不能攝精成孕而致月經(jīng)過少、閉經(jīng)甚至不孕；腎陰是腎所藏之陰精，是腎氣功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精充足則腎氣盛，若腎陰虧虛，則精虧血少，沖任血虛，血海不能按時滿，可致月經(jīng)過少、閉經(jīng)，沖任血虛，不能凝精成孕，可致不孕，腰為腎之府[4]，腎主骨生髓，腎之精虧血少，可導致腰腿酸軟、頭暈耳鳴、失眠；腎陰不足，虛陽上越，則可導致烘熱汗出；腎陽命門之火，是機體溫煦氣化的物質(zhì)基礎(chǔ)，若腎陽不足，沖任失于溫煦，胞脈虛寒，可至不孕，胞脈受寒，血行遲滯，而致月經(jīng)過少，甚則閉經(jīng)，腎陽虛命門火衰，中陽不振，可至形寒肢冷。

1.1.2肝郁脾虛——致病環(huán)節(jié) 葉天士《臨證指南醫(yī)案》云“女科病，多倍于男子，而胎產(chǎn)調(diào)經(jīng)為主要……從左而起，女子以肝為先天也。醫(yī)人不曉八脈之理，但指其虛，剛?cè)绻?、附，柔如地、味，皆非奇?jīng)治法”[5]，由此肝在女子胎產(chǎn)調(diào)經(jīng)中的作用可見一斑；肝藏血，主疏泄，司血海，喜條達，調(diào)氣機[6]。女子經(jīng)帶胎產(chǎn)雖與腎、肝、脾胃的功能均有密切聯(lián)系，但肝為三者之間的樞紐。腎精雖是月經(jīng)產(chǎn)生的根本，但必須化以為血，藏之于肝，注之于沖脈，始能轉(zhuǎn)化為月經(jīng)，肝腎之間，一主疏泄一主閉藏，兩者相互制約，相輔相成，共同調(diào)節(jié)女子生殖生理；與此同時，脾升胃降，亦賴于肝的正常疏泄功能?！瓣庩栒?，血氣之男女也”，女性血氣偏于陰性，陰性易凝結(jié)，故易憂郁，若情志不暢，肝氣郁結(jié)，則血為氣滯，沖任失暢，胞脈阻滯，引起經(jīng)行不暢、閉經(jīng)等；若肝血虧虛，則沖任胞宮血氣匱乏，而致月經(jīng)過少、閉經(jīng)或不孕等。李東垣在《蘭室秘藏》中闡述了婦人經(jīng)閉不行的原因，認為婦人脾胃虛弱日久或身體羸弱致氣血俱虛，進而導致經(jīng)閉不行，脾為氣血生化之源，內(nèi)養(yǎng)五臟，外濡肌膚，是維持人體后天生命的根本，同時脾氣主升，對血液有收攝、控制的作用，腎雖為先天之精，但也需要依賴脾所化生的后天精氣來充養(yǎng)，若脾腎虧虛，則生化乏源，氣血俱虛，導致沖任胞宮氣血不足，而致經(jīng)閉不行[7]。

1.1.3痰濕、血瘀——致病條件 《萬氏婦人科》論述了體型偏胖的人體內(nèi)痰濕聚集，久而聚濕成痰，因痰凝經(jīng)絡(luò)阻滯氣血而致月經(jīng)減少或閉塞[8]；朱丹溪在《丹溪心法》中同樣提出喜食肥甘厚味之婦人，體內(nèi)痰濕凝聚而致月經(jīng)不調(diào)甚則不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮，由此可見飲食傷脾后，運化功能失常，津液失布，聚而成痰，導致痰濕阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢，繼而導致月事不暢或閉經(jīng)、不孕等[9]；《陳素庵婦科補解》云“婦人月水不通，屬瘀血凝滯者，十之七、八”[10]。由此可見，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，導致氣血運行受阻，“閉”則不通，不通則導致月經(jīng)來時不暢或閉經(jīng)，經(jīng)絡(luò)瘀阻，也可閉塞胞宮，導致不孕。

1.2西醫(yī)病因 現(xiàn)代醫(yī)學認為卵巢早衰與遺傳、自身免疫功能異常、酶學缺陷(高半乳糖血癥、17-羥化酶缺乏癥)、促性腺激素傳導障礙、感染因素(流行性腮腺炎)、氧化應激及醫(yī)源性損傷(抗腫瘤治療、卵巢手術(shù))有關(guān)。①近年來國內(nèi)外專家學者認為，卵巢早衰與X染色體及常染色體基因病變有關(guān)，X染色體數(shù)目畸形或其基因突變均可引起卵子生成發(fā)育障礙，導致卵巢早衰[11]。②有學者提出卵巢是不受自身免疫系統(tǒng)保護的，進一步支持免疫系統(tǒng)致病的學說[12]；有研究結(jié)果表明9%～40%的卵巢早衰患者會合并一些自身免疫性疾病，12%～33%的卵巢早衰者患有甲狀腺疾病[13]。③卵巢早衰也會因酶的缺乏而發(fā)生，如由于自身體內(nèi)缺乏半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶而導致的半乳糖血癥，因該病會使體內(nèi)的半乳糖增多，進而改變促性腺激素生物學的活性，損害胚胎卵泡細胞生長，最終造成卵泡過早的衰竭[14]。④卵巢手術(shù)因存在破壞卵巢血液供應的風險也會導致卵巢早衰的發(fā)生[15]。⑤張秀等[16]在研究卵巢早衰的病因發(fā)展中論述，有些繼發(fā)性閉經(jīng)的患者卵巢并未衰竭而是對內(nèi)源性促性腺激素(促卵泡素和促黃體生成素)無反應，最后出現(xiàn)卵泡衰竭、閉經(jīng)，甚至不孕的典型卵巢早衰癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學對卵巢早衰病因的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢早衰是對女性卵巢功能衰退疾病晚期的診斷，目前國際上逐漸以早發(fā)性卵巢功能不全替代以往對卵巢早衰的認識[17]?？梢?，現(xiàn)代醫(yī)學對卵巢早衰的認識正在逐漸成熟和全面。

2 中西醫(yī)治療卵巢早衰

2.1中醫(yī)治療卵巢早衰 中醫(yī)治療以補腎為主，在其基礎(chǔ)上根據(jù)患者的臨床癥狀辨證施治。滕秀香[18]在研究柴松巖教授治療卵巢早衰的經(jīng)驗方時，認為柴老在治療卵巢早衰時的用藥規(guī)則是補腎填精兼活血化瘀治療。龔菊平和黎玉媚[19]在探討益腎活血經(jīng)驗方劑對卵巢早衰患者性激素的影響中時發(fā)現(xiàn)，益腎活血經(jīng)驗方劑對卵巢早衰患者性激素水平的調(diào)整功能優(yōu)于己烯雌酚和黃體酮的序貫療法。關(guān)煜[20]在補腎疏肝養(yǎng)血法治療卵巢儲備功能下降的臨床觀察中，通過給予患者補腎疏肝養(yǎng)血方口服，最后得出補腎疏肝養(yǎng)血方較激素在治療卵巢早衰療效顯著。安世真[21]研究34例患者服用滋補肝腎、填精養(yǎng)血方的臨床療效，連續(xù)治療3個周期后觀察臨床效果明顯。何佳玲[22]運用加減二仙湯(淫羊藿、仙茅、當歸、丹參、柴胡、甘草、菟絲子)治療腎虛肝郁型卵巢早衰閉經(jīng)患者，臨床療效顯著。侯麗瑩等[23]對楊正望教授治療卵巢早衰的臨床經(jīng)驗進行總結(jié)，認為治療卵巢早衰補腎為本，疏肝健脾為要，方用歸腎丸加減逍遙散(熟地黃、枸杞子、山茱萸、菟絲子、山藥、茯苓、當歸、柴胡、白芍、白術(shù)、薄荷、生姜)組成，諸藥配合，共奏補益腎精、疏肝理氣、健脾益氣、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效，效果明顯。

中醫(yī)治療除使用中藥外，還包括針灸治療，針灸治療具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，可以調(diào)整患者體內(nèi)的激素水平，同時也可以持續(xù)作用于垂體的促性腺激素[24]。張毅敏等[25]研究針刺對于卵巢早衰大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的影響發(fā)現(xiàn)，針刺治療卵巢早衰具有一定的優(yōu)勢，并且取得與雌激素相當?shù)闹委熜ЧＡ_璽等[26]采用系統(tǒng)綜述與Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，與單純服用西藥相比，針灸治療卵巢早衰療效更佳。李曉彤[27]在總結(jié)房繄恭教授研究針灸治療卵巢早衰思路中論述了房繄恭教授通過針刺一組特定的穴位治療卵巢早衰，以達到補益腎精、調(diào)理沖任、調(diào)暢情志的目的，效果明顯，因其能促進排卵，使月經(jīng)來復，恢復卵巢功能而被稱為“調(diào)經(jīng)促孕針法”。

2.2西醫(yī)治療卵巢早衰

2.2.1激素替代治療 目前臨床上治療卵巢早衰以雌孕激素替代療法為主，其治療卵巢早衰的機制有兩方面：①通過作用于靶器官促進卵泡的發(fā)育成熟及排出，從而調(diào)整月經(jīng)周期，改善雌激素缺乏癥狀;②通過反饋作用調(diào)節(jié)人垂體促性腺激素的功能來調(diào)理生殖內(nèi)分泌，進而改善患者的生活質(zhì)量。周文勤[28]在河車大造丸聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰的臨床效果分析中指出，單純使用雌孕激素替代療法治療47例腎虛型卵巢早衰的有效率達72.34%。馬平蘭[29]在補腎疏肝方聯(lián)合激素替代治療腎虛肝郁型卵巢早衰中發(fā)現(xiàn)，中藥組(n=40，補腎疏肝方)與西藥組(n=40，戊酸雌二醇)中醫(yī)癥候積分、激素水平、竇卵泡數(shù)等各方面改善無明顯差異，西藥組臨床有效率達85%，中藥組臨床有效率為77.5%，可見雌孕激素替代治療腎虛肝郁型卵巢早衰也有較好的臨床療效。

2.2.2免疫治療 對于伴有免疫性疾病的卵巢早衰患者通過治療自身免疫性疾病有可能會促進卵巢的恢復，臨床中通常使用糖皮質(zhì)激素治療。施曉波等[30]通過分別給予自身免疫性卵巢早衰小鼠模型糖皮質(zhì)激素、雄激素治療，得出糖皮質(zhì)激素和雄激素在改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情中治療效果相似；但是也有結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素會有不良反應。Kalantaridou等[31]在研究2例應用糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性卵巢早衰患者中，發(fā)現(xiàn)1例并發(fā)醫(yī)源性庫欣綜合征和膝關(guān)節(jié)壞死。

2.2.3誘導排卵 對于有生育要求的患者，可通過使用促性腺性激素促進卵泡發(fā)育及排卵，在激素替代治療的基礎(chǔ)上應用促排卵藥物會增加卵巢的敏感性[32]。常用的促排卵藥物有來曲唑、氯米芬、尿促性素、絨促性素，但經(jīng)臨床研究表明，此方法會出現(xiàn)高排卵率、低受孕率的情況，易使內(nèi)源性卵泡刺激素進一步升高，加重卵巢功能衰退[33]。余芝芝[34]在研究來曲唑誘導排卵的特征及雌二醇水平對妊娠率影響的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，來曲唑較枸櫞酸氯米芬更能提高卵巢的單卵泡發(fā)育率，但來曲唑更進一步降低了雌激素水平，所以建議在卵泡早期使用來曲唑，及時停藥，提高生殖安全。

2.2.4間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)療法 近年來有學者認為，MSC療法可以修復及重建受損組織[35]，所以將其運用在治療卵巢早衰上有希望恢復卵巢的功能。MSC療法主要包括骨髓MSC、羊水干細胞、羊膜MSC等；骨髓MSC可以促進卵泡的生長及修復顆粒細胞，提高卵巢的血運功能，從而起到改善卵巢功能的作用[36]。其余治療方法還有贈卵療法、卵巢冷凍移植，但應用因為受到技術(shù)及倫理、不良反應的制約，都未能在臨床中達到普及，還需進一步研究。

2.3中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰 在中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰中最常用到的是中藥與雌孕激素替代療法聯(lián)合治療，且兩者聯(lián)合取得的療效更為顯著。石彩歌[37]將42例卵巢早衰患者隨機分為治療組和對照組，治療組給予人工周期激素與中醫(yī)抗巢衰方治療，對照組給予人工周期激素治療，結(jié)果表明中西藥結(jié)合在提高雌激素的方面優(yōu)于對照組。朱春蘭和夏亦冬[38]在中藥結(jié)合激素替代療法治療卵巢早衰研究中，用自擬加味歸腎丸聯(lián)合結(jié)合雌激素片與單純使用結(jié)合雌激素片治療卵巢早衰，治療組在降低卵泡刺激素、黃體生成素，提高雌激素水平等方面優(yōu)于對照組。崔剛[39]在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予患者口服益經(jīng)湯(炒白術(shù)、炒山藥、熟地、炒白芍、人參、炒杜仲、酸棗仁、當歸、牡丹皮、柴胡、沙參)，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療女性卵巢早衰的臨床效果顯著。董曉英和柳順玉[40]用中藥毓麟珠(熟地、當歸、川芎、酒芍藥、黨參、茯苓、白術(shù)、菟絲子、鹿角霜、炒杜仲、川椒、炙甘草)治療脾腎陽虛型卵巢早衰，治療組給予中藥毓麟珠加西藥克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合包裝)治療，對照組給予單純克齡蒙治療，治療結(jié)束后治療組的有效率優(yōu)于對照組?？梢?，中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰療效確切。

3 心理療法

卵巢早衰患者多伴有精神壓力大的現(xiàn)象，所以疏導患者心理也很關(guān)鍵。余芳等[41]研究雌孕激素結(jié)合心理疏導治療卵巢早衰，結(jié)果提示結(jié)合心理疏導治療優(yōu)于單純西藥治療。蘭蔚青[42]研究了40例卵巢早衰患者，治療組給予雌孕激素結(jié)合心理干預，對照組給予單純西藥治療，結(jié)果表明治療組患者的臨床療效明顯，幸福指數(shù)明顯提高，可見心理治療對于卵巢早衰患者病情的恢復有一定作用。

4 小 結(jié)

卵巢早衰具有發(fā)病率高、治愈困難的臨床特點，因此卵巢早衰成為婦科臨床的研究熱點。卵巢早衰中醫(yī)的病因病機主要是以腎虛為主，肝郁脾虛、痰濕血瘀為標，中醫(yī)治療卵巢早衰主要從補腎論治，同時還應結(jié)合活血、疏肝理氣、健脾等辨證論治；卵巢早衰西醫(yī)病因機制尚未明確，已知存在的有遺傳、免疫、環(huán)境、醫(yī)源性等因素；在治療上西醫(yī)主要是以藥物治療和手術(shù)治療。西醫(yī)及中醫(yī)治療卵巢早衰療效確切，存在的主要問題中醫(yī)是辨證分型欠缺標準，西醫(yī)主要是存在副作用較大，所以探索新的治療方案、新的治療技術(shù)成為了醫(yī)學研究者所面臨的重要問題。