淺低溫在急性心肌梗死治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張重陽(yáng)，孫黨輝 ，李 悅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,哈爾濱 150001)

低溫療法是指為達(dá)到治療目的而控制性地將體溫降低的干預(yù)策略。根據(jù)控制的目標(biāo)體溫通常可將低溫分為4個(gè)層次：淺低溫(32～35 ℃)，中低溫(28～32 ℃)，深低溫(20～28 ℃)，超低溫(<20 ℃)[1]。由于低于30 ℃易誘發(fā)心房顫動(dòng)，且低于28 ℃將導(dǎo)致嚴(yán)重的自發(fā)性心室顫動(dòng)而危及生命，難以應(yīng)用于臨床，因而淺低溫是臨床低溫療法最常用的溫度控制區(qū)間[1-2]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是導(dǎo)致院外復(fù)蘇和院內(nèi)死亡的主要心血管疾病，盡管及時(shí)的再灌注治療和規(guī)范的抗血栓治療能大大縮小心肌梗死面積并降低AMI病死率，但仍有高達(dá)25%的AMI患者最終發(fā)展為心力衰竭[3]。缺血再灌注導(dǎo)致的心肌不可逆壞死被認(rèn)為是AMI患者進(jìn)展為心力衰竭的始動(dòng)原因，但目前尚無(wú)有效干預(yù)方法應(yīng)用于臨床。減少缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究顯示淺低溫可通過(guò)缺血期適度的體溫控制減少缺血再灌注損傷，可能有助于改善AMI患者預(yù)后[4-6]?，F(xiàn)就淺低溫的方法和原理，可能的心臟保護(hù)機(jī)制及應(yīng)用于AMI治療的有效方法和未來(lái)的發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 淺低溫的方法和原理

目前有多種方法可用于達(dá)到淺低溫，包括表面冷卻、血管內(nèi)冷卻、冷鹽水灌注、腹膜灌洗等[7]，但心肌梗死疾病的特殊性限制了這些方法的應(yīng)用。常規(guī)的表面冷卻方法因患者整體浸入液體妨礙經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療操作的實(shí)施而難以應(yīng)用于心肌梗死患者[8]。此外，由于AMI患者需要應(yīng)用抗血栓藥物，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，也限制了一些淺低溫方法的使用。冷鹽水灌注法通過(guò)快速大量冷鹽水(4 ℃)輸注可在起始1 h內(nèi)將體溫下降4 ℃，能迅速達(dá)到體溫控制目標(biāo)，但因可能導(dǎo)致容量超負(fù)荷和心功能惡化而受到限制[9]。血管內(nèi)冷卻法通過(guò)股靜脈途徑在下腔靜脈放置冷凍球囊導(dǎo)管，通過(guò)熱交換方式達(dá)到降溫目的，但由于降溫速度較慢，單獨(dú)使用難以在再灌注前達(dá)到目標(biāo)溫度，常需與冷鹽水灌注等方法聯(lián)合使用[10]。腹膜灌洗法由于具有較大的熱交換面積可快速降溫達(dá)標(biāo)，但大量液體的腹腔灌洗可能會(huì)引起膈肌抬高進(jìn)而導(dǎo)致呼吸窘迫，其侵入性也增加了腹腔大出血風(fēng)險(xiǎn)，此外也不適用于腹部大手術(shù)后患者和過(guò)度肥胖患者[11]。

與腦損傷或心搏驟停不同，腦損傷或心搏驟停時(shí)淺低溫需要延遲進(jìn)行，且要求緩慢達(dá)到目標(biāo)體溫，AMI時(shí)需要即刻實(shí)施且應(yīng)在再灌注前快速達(dá)到目標(biāo)體溫，以達(dá)到最大限度地減少心肌梗死面積的目的。Islam等[12]報(bào)道通過(guò)優(yōu)化整合淺低溫與PCI流程可在再灌注前將體溫迅速降至(32±1) ℃，且不明顯延長(zhǎng)再灌注時(shí)間，其致淺低溫時(shí)間平均為16.5 min，門球時(shí)間為38 min。Otterspoor等[13]報(bào)道了一種新的致局部淺低溫方法，該方法使用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)檢測(cè)所用的壓力/溫度導(dǎo)絲，在指引導(dǎo)管到達(dá)冠狀動(dòng)脈開口后，將壓力/溫度導(dǎo)絲送過(guò)閉塞段，沿導(dǎo)絲將帶側(cè)孔的抽吸導(dǎo)管送至閉塞部位，采用流量泵以10～20 mL/min的速度輸注室溫(約20 ℃)0.9%氯化鈉溶液，同時(shí)以壓力/溫度導(dǎo)絲監(jiān)測(cè)局部溫度，壓力/溫度導(dǎo)絲監(jiān)測(cè)顯示采用該方法在數(shù)十秒內(nèi)即可使局部達(dá)到淺低溫效果。與其他全身性淺低溫方法相比，該方法操作簡(jiǎn)便，能快速達(dá)到目標(biāo)溫度，作用于梗死心肌局部對(duì)全身狀態(tài)影響小，可監(jiān)測(cè)局部溫度并根據(jù)溫度調(diào)整0.9%氯化鈉溶液輸注速度，使局部溫度控制更為精準(zhǔn)靈活,該方法對(duì)梗死心肌面積影響的研究目前正在進(jìn)行中。此外，快速淺低溫還會(huì)給意識(shí)清醒的AMI患者帶來(lái)明顯不適，包括機(jī)體顫抖、精神恐懼和抗拒等?？焖偈贵w溫達(dá)標(biāo)而不延遲再灌注時(shí)間的最佳方法仍在進(jìn)一步探索中。

2 淺低溫在AMI治療中的應(yīng)用

再灌注治療和抗血栓治療是AMI治療的基石。冠狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的缺血性損傷和再灌注損傷是AMI患者心肌大面積壞死的主要原因。早期迅速開通閉塞的冠狀動(dòng)脈、恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流供給的再灌注策略能使心肌梗死面積減少40%～50%，而減少再灌注損傷可使心肌梗死面積進(jìn)一步減少25%[14]。大量基礎(chǔ)動(dòng)物研究一致表明，淺低溫能夠如腦保護(hù)一樣在AMI模型動(dòng)物中發(fā)揮心肌保護(hù)作用，且較低的目標(biāo)體溫控制能達(dá)到更顯著的心肌保護(hù)效果[15-17]。一項(xiàng)對(duì)不同目標(biāo)溫度下心肌梗死豬模型梗死心肌面積進(jìn)行觀察的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，常溫(38 ℃)以及在缺血即刻啟動(dòng)淺低溫治療并在再灌注前30 min達(dá)到35 ℃和32 ℃的心肌梗死豬動(dòng)物模型心臟磁共振成像測(cè)得梗死區(qū)域面積占比分別為45%、17%和4%；線性回歸分析進(jìn)一步顯示，體溫每下降1 ℃，梗死面積約可減少6.7%[18]。早期再灌注聯(lián)合早期淺低溫可在減少心肌梗死面積方面獲益更大。一項(xiàng)豬心肌梗死模型2×2析因設(shè)計(jì)研究結(jié)果顯示，早期再灌注聯(lián)合早期淺低溫治療組豬心肌梗死面積最小[(16.1±19.6)%]，早期再灌注正常溫度組豬心肌梗死面積次之[(29.5±20.2)%]，而延遲再灌注淺低溫和延遲再灌注正常溫度組豬心肌梗死面積占比分別為(41.5±15.5)%和(41.1±15.0)%[19]。再灌注治療包括溶栓治療和介入治療。目前關(guān)于淺低溫下溶栓治療的研究多集中于急性腦梗死。

2.1淺低溫聯(lián)合PCI治療 PCI是實(shí)現(xiàn)心肌再灌注的最快方法之一。雖然基礎(chǔ)研究顯示淺低溫在心肌保護(hù)方面具有確切的效果，但有關(guān)淺低溫聯(lián)合PCI治療并未得出一致、肯定的結(jié)論。COOL-MI研究納入392例行PCI的AMI患者，結(jié)果顯示聯(lián)合淺低溫治療盡管是可行、安全的，但與不聯(lián)合淺低溫治療相比，僅在前壁AMI患者亞組觀察到減少30 d單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)檢測(cè)心肌梗死面積方面的益處(18.2%比9.3%，P=0.05)[4]。一項(xiàng)納入202例PCI低溫治療患者的Pooled分析顯示，與未實(shí)施淺低溫治療患者相比，在再灌注前體核溫度<35 ℃的AMI患者心肌梗死面積減少了37%[5]。CHILL-MI研究[20]是一項(xiàng)納入120例擬行急診PCI的AMI患者的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，該研究顯示與不聯(lián)合淺低溫相比，聯(lián)合應(yīng)用淺低溫未能減少總體AMI患者心肌梗死面積，但亞組分析顯示其可顯著減少前壁AMI患者梗死面積達(dá)33%，并可明顯降低45 d時(shí)心力衰竭發(fā)生率。CHILL-MI研究未能總體減少心肌梗死面積可能與較低的低溫達(dá)標(biāo)率(體核溫度<35 ℃患者僅占76%)、較短的低溫維持時(shí)間(再灌注后1 h)以及延遲再灌注(9 min)有關(guān)。對(duì)RAPID MI-ICE和CHILL-MI研究的合并分析顯示，淺低溫能使存在大面積梗死風(fēng)險(xiǎn)心肌和前壁心肌梗死的AMI患者更多獲益，并有助于減少心肌梗死后心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)梗死風(fēng)險(xiǎn)心肌面積<30%的AMI患者價(jià)值不大[6]。采用腹膜灌洗方法進(jìn)行淺低溫治療的VELOCITY研究[21]顯示淺低溫未能減少梗死心肌面積，還延遲門球時(shí)間15 min，并增加術(shù)后30 d主要不良心血管事件發(fā)生率。一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)819例AMI患者的薈萃分析顯示，盡管淺低溫治療對(duì)于AMI患者是安全的，但僅能明顯減少前壁心肌梗死患者的梗死面積，并不能降低全因死亡率和再發(fā)心肌梗死發(fā)生率[22]。

臨床研究結(jié)果不一致的原因可能是目前誘導(dǎo)淺低溫方法不能快速達(dá)到目標(biāo)溫度、延遲再灌注時(shí)間以及全身低溫導(dǎo)致機(jī)體腎上腺素水平升高進(jìn)而增加氧耗等。另有研究顯示，在再灌注后啟動(dòng)淺低溫治療并不能減少心肌梗死面積，提示早期啟動(dòng)淺低溫治療并在再灌注前盡快達(dá)到目標(biāo)溫度是淺低溫治療發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵[23]。

2.2淺低溫下抗血小板治療 抗血小板治療是AMI治療的重要組成部分，可有效減少PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和再發(fā)心肌梗死事件，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)?；颊咴跍\低溫下因低溫和胃腸功能降低，可能影響抗血小板藥物的療效。因此，探尋淺低溫下合理的抗血小板治療方案對(duì)AMI患者至關(guān)重要。Prüller等[24]在復(fù)蘇后PCI治療患者中評(píng)估了淺低溫治療對(duì)阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑抗血小板作用的影響，在這項(xiàng)前瞻性、觀察性、非隨機(jī)單中心研究中研究者將25例淺低溫治療患者與來(lái)自ATLANTIS-ACS 數(shù)據(jù)庫(kù)的77個(gè)非淺低溫匹配對(duì)照進(jìn)行比較，所有患者在導(dǎo)管插入前接受靜脈注射阿司匹林 (150～300 mg)，并在PCI后立即通過(guò)胃管輸注氯吡格雷(600 mg)、 普拉格雷(60 mg)或替格瑞洛(180 mg)。結(jié)果表明阿司匹林治療后的血小板功能抑制作用在復(fù)蘇后第1天即顯著受損，且在第3天最顯著。P2Y12拮抗劑抑制血小板功能的療效(根據(jù)腺苷二磷酸反應(yīng)判斷)同樣受損。Bjelland等[25]納入25例急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并心搏驟停的患者，同時(shí)給予淺低溫和氯吡格雷治療，氯吡格雷首劑300～600 mg負(fù)荷繼以75 mg每日1次，淺低溫目標(biāo)溫度控制在33～34 ℃持續(xù)24 h，采用血管舒張刺激磷蛋白磷酸化法測(cè)定血小板功能，結(jié)果顯示，第1天和第3天血小板反應(yīng)指數(shù)分別為0.77±0.09和0.57±0.16，以血小板反應(yīng)指數(shù)<0.5 為有效標(biāo)準(zhǔn)，其有效率分別為0%和31%，表明淺低溫治療會(huì)使氯吡格雷的抗血小板作用顯著受損。Flierl等[26]對(duì)23例院外復(fù)蘇術(shù)后AMI患者行血管重建和淺低溫治療，患者術(shù)前經(jīng)胃管給予普拉格雷60 mg負(fù)荷繼以10 mg每日1次，并在給藥前和給藥后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血小板反應(yīng)指數(shù)檢測(cè)，結(jié)果顯示普拉格雷的有效抗血小板作用將延遲至服藥6 h后才會(huì)出現(xiàn)，在服藥后24 h約83%的患者達(dá)到有效血小板抑制。但I(xiàn)SAR-SHOCK研究[27]得出相反的結(jié)果，該研究納入145例行急診PCI的AMI合并心源性休克患者，隨機(jī)分為淺低溫組和非淺低溫組，患者術(shù)前均服用氯吡格雷或普拉格雷，并在術(shù)前用電極阻抗聚集度法測(cè)定抗血小板聚集作用，結(jié)果顯示淺低溫治療并不影響氯吡格雷或普拉格雷的抗血小板效果，對(duì)30 d死亡、心肌梗死和主要出血也無(wú)影響。Bednar等[28]納入40例接受淺低溫治療的AMI心肺復(fù)蘇術(shù)后患者，分別給予氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，結(jié)果顯示服藥后1、2和3 d，氯吡格雷組、普拉格雷組和替格瑞洛組患者高血小板反應(yīng)性比例分別為77%、19%、1%，77%、17%、0%和85%、6%、0%，提示普拉格雷或替格瑞洛是采用淺低溫治療AMI患者抗血小板治療的更好選擇。

有研究報(bào)道，糖蛋白Ⅱb-Ⅲa抑制劑(glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors,GPi)在低溫下具有更好的血小板抑制作用[29-30]。Steblovnik等[29]探討了氯吡格雷和GPi(依替巴肽)對(duì)PCI治療患者淺低溫下血小板反應(yīng)性的影響，研究使用VerifyNow法和電極阻抗聚集度法進(jìn)行血小板反應(yīng)性的測(cè)量，結(jié)果表明依替巴肽能產(chǎn)生足夠的血小板抑制作用，而氯吡格雷給藥48 h內(nèi)不會(huì)顯著影響血小板功能。提示淺低溫下針對(duì)氯吡格雷抗血小板作用不足可使用GPi進(jìn)行替代治療。Jiménez-Brítez等[30]在71例心搏驟停接受PCI治療患者中評(píng)估了淺低溫下使用GPi(阿昔單抗)的安全性，研究中所有患者入院前或術(shù)前均接受阿司匹林和肝素治療，術(shù)后給予P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)，其中17例接受GPi治療(GPi組)，54例未接受 GPi治療(非GPi組)。結(jié)果顯示GPi組和非GPi組血栓形成事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GPi組出血和嚴(yán)重出血發(fā)生率更高，提示淺低溫下患者使用GPi與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。由于阿昔單抗對(duì)糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體產(chǎn)生不可逆的抑制作用，并且大多數(shù)出血事件在用藥后48 h內(nèi)發(fā)生，因此使用可逆性抑制糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體的小分子GPi類藥物(替羅非班、依替巴肽等)可能是淺低溫下的更優(yōu)選擇。

總之，相對(duì)于氯吡格雷，使用起效更快、變異性更小的P2Y12受體拮抗劑(如普拉格雷或替格瑞洛)可能是淺低溫下AMI患者抗血小板治療的更好選擇。但淺低溫下部分患者阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑抗血小板作用起效慢或不起效，因此可以考慮使用小分子GPi類藥物進(jìn)行橋接。此外，GPi是最有效的抗血小板藥物，但缺乏關(guān)于淺低溫下應(yīng)用安全性的臨床數(shù)據(jù)，因此建議謹(jǐn)慎使用以防止出血等并發(fā)癥發(fā)生。

2.3淺低溫下抗凝治療 由于血栓導(dǎo)致不同程度和類型的冠狀動(dòng)脈阻塞是AMI的主要病理基礎(chǔ)，PCI操作中對(duì)血管內(nèi)膜的損傷具有促血栓作用，并且心室附壁血栓是AMI的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，因此抗凝治療是AMI患者不可缺少的重要治療環(huán)節(jié)。Wahby等[31]在46例心搏驟?；颊咧型ㄟ^(guò)活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)對(duì)淺低溫下靜脈注射普通肝素[(13±4) U/(kg·h)]抗凝效果進(jìn)行了評(píng)估。3個(gè)不同的溫度階段，基線、淺低溫和復(fù)溫后(±37 ℃)APTT分別為(34±12) s、(142±48) s和(56±17) s。校正年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、肝素劑量和急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分因素后，三個(gè)階段APTT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示淺低溫期間，肝素需求量急劇減少，并且可能需要長(zhǎng)時(shí)間中斷肝素給藥以允許藥物充分代謝。Fevold等[32]基于溫度和普通肝素劑量，開發(fā)了線性模型來(lái)預(yù)測(cè)APTT。使用線性模型，在≤33 ℃時(shí)普通肝素[12 U/(kg·h)]預(yù)測(cè)APTT為134 s。表明不根據(jù)溫度變化調(diào)整而使用指南推薦的肝素劑量會(huì)在患者淺低溫治療時(shí)產(chǎn)生過(guò)長(zhǎng)的APTT，并且研究建議淺低溫期間將肝素藥量減少43%～54%。上述研究結(jié)果表明，淺低溫治療時(shí)患者肝素用量需求較指南推薦劑量減少，且需頻繁檢測(cè)APTT以防不良事件發(fā)生。

3 淺低溫的心臟保護(hù)機(jī)制

淺低溫在基礎(chǔ)和部分臨床研究中均觀察到缺血再灌注損傷保護(hù)作用，在AMI動(dòng)物模型研究中可改善再灌注后的左心室功能，并減少心肌缺血后的微循環(huán)障礙和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，而這些效應(yīng)并不與梗死心肌面積的減少相平行，提示淺低溫可通過(guò)多種途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用[33]。淺低溫在缺血再灌注不同時(shí)期通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用。在缺血期，淺低溫主要通過(guò)降低心肌組織代謝率，減少組織耗能，增加心肌細(xì)胞腺苷三磷酸和葡萄糖儲(chǔ)備，使之更能耐受缺血損傷從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。研究顯示，溫度每降低1 ℃，組織代謝率大約下降8%[35]。在再灌注期，淺低溫可能通過(guò)減少氧自由基生成、減少心肌細(xì)胞和線粒體Ca2+超載以及炎癥反應(yīng)發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/一氧化氮和AMP活化的蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白在內(nèi)的信號(hào)通路可能在淺低溫預(yù)防心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用[17]。

4 小 結(jié)

AMI的治療目標(biāo)不僅在于重建閉塞冠狀動(dòng)脈血流，還應(yīng)盡量減少缺血再灌注造成的心肌損傷。因此，需要探尋新的方法來(lái)減輕缺血再灌注損傷，從而進(jìn)一步減少心肌梗死面積并提高患者長(zhǎng)期生存率。淺低溫治療是減少AMI缺血再灌注損傷的新興治療方法之一。盡管淺低溫治療可以在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功減少AMI缺血再灌注損傷，但應(yīng)用于臨床研究中的益處仍不明確。早期啟動(dòng)淺低溫治療并使之盡快達(dá)到目標(biāo)溫度可能是更有效發(fā)揮淺低溫治療心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵。進(jìn)一步改進(jìn)淺低溫技術(shù)并探索其與再灌注治療以及抗血栓治療的優(yōu)化組合將是未來(lái)AMI治療極具潛力的研究方向。