干眼癥發(fā)病機(jī)制與發(fā)病因素的研究進(jìn)展

唐 穎，田 甜，葛紅巖

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，哈爾濱 150001)

眼表疾病泛指一系列損害角結(jié)膜正常結(jié)構(gòu)與功能的疾病，干眼癥是其中重要的一類疾病，近年來逐漸引起臨床眼科醫(yī)師的重視?！案裳邸币辉~最早源自瑞典眼科醫(yī)師Honrid si?ren提出的眼干、口干及關(guān)節(jié)痛三聯(lián)征[1]。根據(jù)國際淚膜和眼表協(xié)會工作組發(fā)布的第2版干眼系列共識，將干眼癥定義為以淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病，其主要病理生理機(jī)制為淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎癥與損傷以及神經(jīng)感覺異常[2]。隨著人們居住環(huán)境、生活方式、工作強(qiáng)度等的改變以及電子設(shè)備的普及，我國干眼癥的發(fā)病率已達(dá)21%～30%，且干眼癥的治療需求也逐年增加[3]。現(xiàn)對干眼癥的發(fā)病機(jī)制(淚膜穩(wěn)定性、淚液滲透壓、神經(jīng)感覺及眼表炎癥等方面)及常見干眼癥的發(fā)病因素予以綜述，以期為臨床治療提供新的依據(jù)。

1 干眼癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 淚膜不穩(wěn)定及淚液滲透壓的增高 淚膜穩(wěn)定性破壞是引起干眼癥的核心機(jī)制。健康穩(wěn)定的淚膜是維持眼表上皮正常結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)，它不僅可以保持角膜及結(jié)膜上皮的光滑特性，防止細(xì)菌毒素及抗原性物質(zhì)損害角結(jié)膜上皮引起的免疫病理反應(yīng)，還含有大量蛋白質(zhì)及細(xì)胞因子形成的眼表屏障。任何引起眼表損傷的原因均可導(dǎo)致淚膜的異常。正常的淚膜由水液層、脂質(zhì)層、黏蛋白層組成，其中位于最內(nèi)層的黏蛋白層是淚膜的重要組成部分。黏蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的糖基化程度最高的糖蛋白，對維持淚膜穩(wěn)定性起重要作用，可分為成膠型黏蛋白、跨膜型黏蛋白及可溶性黏蛋白3類。目前，已發(fā)現(xiàn)10余種人類眼部黏蛋白，較新發(fā)現(xiàn)的有黏蛋白17、黏蛋白19及黏蛋白20[4-6]。成膠型黏蛋白以黏蛋白5AC為代表，來源于結(jié)膜杯狀細(xì)胞，遍布眼表上皮細(xì)胞表面，研究指出，黏蛋白5AC能夠聚集并協(xié)助清除黏膜表面的病原微生物和細(xì)胞碎片，以高度水化黏液凝膠形式潤滑眼表，同時介導(dǎo)抗菌分子及細(xì)胞因子保護(hù)眼表環(huán)境[7-8]。以黏蛋白1、黏蛋白4、黏蛋白16為代表的跨膜型黏蛋白主要由角膜及結(jié)膜上皮細(xì)胞分泌，并分布于眼表黏膜上皮細(xì)胞的頂端表面，依賴自身親水特性吸附淚膜中的水分，從而穩(wěn)定淚膜；通過O-多聚糖作用實(shí)現(xiàn)抗黏附特性潤滑瞼緣，防止睡眠時眼瞼與角結(jié)膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生粘連[8]。此外，跨膜型黏蛋白能夠維持黏膜屏障完整性，并具備滲透感受器以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[9-10]。由此可見，淚液中黏蛋白量或糖基化的改變均可導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，引起淚液蒸發(fā)量增加和淚液滲透壓升高，繼而引發(fā)上皮細(xì)胞滲透壓的改變和炎癥反應(yīng)，破壞正常的眼表環(huán)境[11]。淚液黏蛋白及淚液滲透壓在干眼癥發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但目前仍缺乏簡便快捷的臨床測量方法。

1.2 眼表炎癥與神經(jīng)感覺異常 干眼癥的發(fā)病涉及諸多因素，且病理生理機(jī)制復(fù)雜，炎癥因子是干眼癥發(fā)病的因素之一。高滲淚液通過激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)引起炎癥介質(zhì)釋放，不僅可直接損害眼表上皮細(xì)胞，還伴隨炎癥反應(yīng)的刺激和淚液反射性分泌增加以及角膜知覺下降和瞬目頻率下降，導(dǎo)致淚液蒸發(fā)過強(qiáng)和淚膜不穩(wěn)定，進(jìn)一步加劇干眼程度[12]。多種細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞參與眼表炎癥過程，目前已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、表皮細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、細(xì)胞間黏附分子等。有研究表明，干眼癥患者的淚液和結(jié)膜上皮細(xì)胞中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和TNF-β等細(xì)胞因子水平顯著升高，并與干眼癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[13-14]。IL-1屬于促炎癥細(xì)胞因子，可參與炎癥反應(yīng)，還可與相應(yīng)受體結(jié)合后激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如蛋白激酶通路、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶通路等，誘導(dǎo)IL-6、IL-8、TNF-α及基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥因子釋放[15]。另有研究表明，干眼癥患者較正常人群淚液中IL-6的表達(dá)率明顯升高，IL-6與受體結(jié)合后可活化磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子-3轉(zhuǎn)錄，使Th17細(xì)胞分泌IL-17等炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡[16-17]。IL-17主要由Th17細(xì)胞分泌，IL-17作為重要的促炎因子，具有強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞的作用，在多種自身免疫性疾病過程中均可促進(jìn)IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥因子的釋放，誘導(dǎo)靶器官產(chǎn)生一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[18-19]。高彩鳳等[20]對眼表結(jié)膜上皮細(xì)胞中Th17相關(guān)細(xì)胞因子的含量進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，IL-17A的表達(dá)與干眼嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明在干眼癥發(fā)展過程中，Th17及IL-17A均起免疫性炎癥介導(dǎo)作用。在干眼癥的發(fā)病機(jī)制中，同IL-1、IL-6等炎癥因子類似，IL-17A可以直接破壞角膜上皮屏障，并在高滲淚液的刺激下激活與其相關(guān)的炎癥因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生更多炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)進(jìn)一步激活并誘導(dǎo)未成熟的抗原呈遞細(xì)胞遷移至淋巴組織內(nèi)，經(jīng)過活化后成熟的抗原呈遞細(xì)胞刺激Th0細(xì)胞，同時上調(diào)細(xì)胞間黏附分子、趨化因子及其受體表達(dá)，共同促進(jìn)IL-17分泌，加劇眼表上皮損傷[21-22]。由此可見，有效抑制炎癥反應(yīng)將有助于臨床干眼癥的治療。

眼表各結(jié)構(gòu)(角膜、結(jié)膜、主副淚腺和瞼板腺)之間存在密切的神經(jīng)連接，構(gòu)成完整的功能單位，共同調(diào)控淚液分泌和淚膜成分[23]。隨著角膜共聚焦顯微鏡的臨床應(yīng)用，對角膜神經(jīng)感覺的研究也不斷深入，角膜是人體神經(jīng)分布最密集的區(qū)域之一，眼表微環(huán)境的變化(如淚液滲透壓升高、淚液炎癥因子釋放等)通過傳入神經(jīng)到達(dá)神經(jīng)中樞，傳出神經(jīng)支配眼表腺體分泌和瞬目活動，因此眼表神經(jīng)的損害也可導(dǎo)致淚膜完整性和功能性的破壞[24]。糖尿病可引起角膜神經(jīng)損傷[25]。許多眼科手術(shù)(如角膜屈光手術(shù)的角膜瓣制作、白內(nèi)障手術(shù)的切口)均會切斷角膜神經(jīng)，導(dǎo)致角膜知覺減退和瞬目頻率下降，引起干眼癥狀。炎癥通過神經(jīng)免疫/炎癥途徑抑制抑制性電流，增強(qiáng)興奮性電流，促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，這可能是干眼癥患者出現(xiàn)眼部刺激癥狀的原因[26]。

2 引起干眼癥的相關(guān)因素

2.1 環(huán)境因素 目前，干眼癥的國內(nèi)外分類標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，我國通常將干眼癥分為蒸發(fā)過強(qiáng)型、黏蛋白缺乏型、水液缺乏型、淚液動力學(xué)異常型及混合型5類，其中以淚液蒸發(fā)過強(qiáng)型最為常見[27-28]。環(huán)境因素對淚膜成分及淚液動力學(xué)過程(生成、分布、蒸發(fā)、清除)均可產(chǎn)生影響。 環(huán)境因素對淚液蒸發(fā)過程的影響日益顯著，如空調(diào)房間內(nèi)空氣濕度低，淚液蒸發(fā)速度加快。有研究表明，在40%恒定濕度情況下，淚液平均蒸發(fā)率從0.056 μL/min(環(huán)境溫度5 ℃)升高至0.17 μL/min(環(huán)境溫度為的25 ℃)；長時間使用視頻終端引起的瞬目減少也會導(dǎo)致淚液蒸發(fā)速度加快[29]。測量中度干眼癥患者面對面交流時和使用視屏終端交流時瞬目頻率的研究發(fā)現(xiàn)，使用視屏終端時患者的瞬目頻率較面對面交流時顯著降低39.3%[(6.6±4.8)次/min 比(16.8±16.8)次/min，P<0.001][30]。使用視屏終端30 min后再次測量，瞬目頻率仍顯著降低[(5.9±4.6)次/min，P<0.001]。瞬目通過對瞼板腺的擠壓增加脂質(zhì)排出，起到維持淚膜脂質(zhì)層厚度的作用。采用光學(xué)相干層析成像技術(shù)研究眨眼對淚液動力學(xué)影響發(fā)現(xiàn)，每次眨眼后淚膜厚度均明顯增加 ，眼睛睜開期間厚度下降[31]。Kawashima等[32]指出，即使無瞼板腺功能障礙，瞬目頻率下降也可導(dǎo)致淚液脂質(zhì)成分減少，出現(xiàn)干眼癥狀。環(huán)境污染也可引起干眼癥，有研究表明，空氣中細(xì)顆粒物濃度每增加10 μg/m3，淚液滲透壓降低10.9 mOsm/kg，而干眼癥狀評分將增加8～12 分，且結(jié)膜杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白5AC也減少[33]。

2.2 年齡和性別因素 干眼癥的患病率隨年齡的增長而升高，淚液的質(zhì)和量逐漸下降，淚液生成減少，蒸發(fā)過多。Raschka等[34]對大鼠淚膜的研究發(fā)現(xiàn)，15個月大鼠的淚膜較5個月大鼠的淚膜薄，進(jìn)一步證明年齡對干眼癥患病的影響。

干眼癥的發(fā)病有明顯的性別特征，女性患病率更高，尤其以圍絕經(jīng)期女性居多，國內(nèi)圍絕經(jīng)期女性干眼癥的發(fā)病率接近89.5%，可能與圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)性激素水平變化有關(guān)[35-36]。有研究表明，淚腺及瞼板腺均存在雌激素和雄激素受體[37]。圍絕經(jīng)期女性雄激素水平下降，不僅可導(dǎo)致瞼板腺功能障礙，淚膜中脂質(zhì)成分減少，淚膜破裂時間縮短，形成蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥；還可直接導(dǎo)致淚腺上皮細(xì)胞萎縮，淚液分泌減少，形成水液缺乏型干眼癥，而眼表微環(huán)境的改變又刺激淚腺的腺泡細(xì)胞表達(dá)自身抗原，引起自身免疫炎癥反應(yīng)，加重淚腺上皮細(xì)胞凋亡、壞死和淚腺萎縮，形成惡性循環(huán)[38-40]。圍絕經(jīng)期女性干眼癥患者的淚液滲透壓與機(jī)體性激素水平成反比，可能是雄激素減少導(dǎo)致淚液分泌量減少，進(jìn)而淚液滲透壓上升所致[41]。

2.3 全身性疾病 某些全身性疾病(如糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、帕金森病、Stevens-Johnson綜合征、黏膜類天皰瘡等)均可導(dǎo)致干眼癥[42]。隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，中國已成為糖尿病高發(fā)國家，而糖尿病是干眼癥的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素，63%的2型糖尿病患者自訴存在干眼癥狀[43-44]。

長期高血糖可通過一系列病理生理機(jī)制引起眼表改變。高血糖狀態(tài)可直接損傷角膜上皮，引起多種病變(如表面點(diǎn)狀角膜病、角膜潰瘍，甚至是持續(xù)性角膜上皮缺損和復(fù)發(fā)性角膜病變等)[45]。角膜上皮的屏障功能破壞導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，對糖尿病性干眼癥動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，角膜上皮損傷后，淚液分泌明顯減少[46]。除角膜上皮損傷外，高血糖狀態(tài)也可導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度下降，分泌黏蛋白減少，淚膜穩(wěn)定性下降；由于高血糖引起淚液滲透壓升高，繼而引起黏蛋白改變，使淚膜穩(wěn)定性下降, 進(jìn)而加劇淚液滲透壓的升高，形成惡性循環(huán)。糖尿病神經(jīng)病變是眼表功能障礙的重要危險(xiǎn)因素之一。角膜缺乏血管但富含神經(jīng)，高血糖可影響角膜神經(jīng)營養(yǎng)功能，導(dǎo)致角膜屏障完整性的破壞。有研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者存在顯著的淚液滲透壓升高及淚液分泌量下降現(xiàn)象，且角膜上皮下神經(jīng)纖維長度和密度均明顯減少，神經(jīng)曲折度明顯增加，同時伴有角膜神經(jīng)元受損、角膜敏感性下降[47-48]。另有研究表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變組干眼癥的發(fā)病率明顯高于無糖尿病周圍神經(jīng)病變組和正?；颊呓M[49]。由此認(rèn)為，干眼癥是一種特殊類型的糖尿病周圍神經(jīng)病變。

炎癥與免疫也在糖尿病所致干眼癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。近年來，越來越多的研究表明，炎癥反應(yīng)與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，且胰島存在炎癥因子表達(dá)。短期的胰島炎癥反應(yīng)有利于胰島β細(xì)胞的修復(fù)和再生，而持續(xù)的炎癥反應(yīng)會加重胰島β細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致胰島素分泌不足，引起糖尿病[50]。IL-1β、IL-6、TNF-α均參與胰島素抵抗及胰島素分泌減少過程，在糖尿病患者外周血血清及淚液中的水平均升高，此外，轉(zhuǎn)化生長因子、趨化因子、TNF等炎癥因子在干眼癥患者的淚液和結(jié)膜上皮細(xì)胞中也呈高表達(dá)，由于高血糖所致的淚液滲透壓升高激活了核因子κB通路，導(dǎo)致淚腺及眼表的先天性和獲得性免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)的啟動[50-52]。崔紅等[53]對糖尿病性干眼癥患者與非糖尿病性干眼癥患者的結(jié)膜上皮進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色后發(fā)現(xiàn)，糖尿病性干眼癥患者結(jié)膜上皮細(xì)胞和淚液中轉(zhuǎn)化生長因子-β1與核因子κB的表達(dá)程度明顯高于非糖尿病性干眼癥患者，經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)，提示轉(zhuǎn)化生長因子-β1與核因子κB均參與糖尿病性干眼癥的發(fā)生發(fā)展，并起重要的炎癥調(diào)控作用。隨著血糖和糖化血紅蛋白水平的升高，干眼癥的發(fā)病率也呈上升趨勢[54]。因此，糖尿病患者應(yīng)當(dāng)積極控制血糖，降低糖化血紅蛋白水平，并定期進(jìn)行干眼癥的相關(guān)檢查，及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)相關(guān)眼表損傷。

2.4 醫(yī)源性因素 長期服用某些藥物可增加干眼癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，如抗高血壓藥物、抗抑郁藥、噻嗪類利尿藥、β受體阻滯劑、抗膽堿能藥、苯磺胺藥、抗帕金森藥、抗組胺藥等[55]。局部眼藥水的使用較全身用藥對眼表的影響更顯著，已有研究表明，長期使用抗細(xì)菌、抗病毒、抗炎(激素或非甾體抗炎藥)、降眼壓等滴眼液，可因藥物及防腐劑對眼表的毒性作用導(dǎo)致干眼癥。許多眼表手術(shù)可導(dǎo)致干眼癥，除手術(shù)及縫線的直接刺激引發(fā)眼表炎癥外，術(shù)后局部滴眼液的使用也是重要的原因。

很多眼表手術(shù)(如白內(nèi)障手術(shù)、青光眼手術(shù)、角膜移植術(shù)、角膜屈光手術(shù)、斜視矯正術(shù)、翼狀胬肉切除術(shù)等)均可導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生[56-57]。角膜神經(jīng)由睫狀神經(jīng)發(fā)出后，先經(jīng)角膜緣進(jìn)入角膜基質(zhì)層形成放射狀分布的角膜基質(zhì)神經(jīng)叢，再發(fā)出分支分布于角膜上皮之間[58]。由此可見，角膜手術(shù)時上皮層及基質(zhì)層的損傷會直接或間接導(dǎo)致角膜神經(jīng)的損傷，使角膜表面知覺減退，瞬目頻率下降，淚液分泌減少。不同類型的角膜屈光手術(shù)均可誘發(fā)干眼癥，放射狀角膜切開術(shù)后角膜瘢痕形成、角膜不規(guī)則等刺激結(jié)膜上皮細(xì)胞，黏蛋白分泌減少，淚膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致干眼癥發(fā)生；準(zhǔn)分子激光原位角膜切削術(shù)術(shù)中角膜切口會切斷角膜神經(jīng)間的相互聯(lián)系，損傷角膜神經(jīng)；而全飛秒激光手術(shù)雖無需制備角膜瓣，但術(shù)中麻醉藥物和負(fù)壓吸引環(huán)的使用均可導(dǎo)致角膜上皮和結(jié)膜杯狀細(xì)胞損傷；行角膜緣切口后角膜表面神經(jīng)纖維被切斷、角膜形態(tài)改變也可破壞淚膜穩(wěn)定性導(dǎo)致干眼癥發(fā)生[59-63]。

隨著我國老齡化社會的進(jìn)程，白內(nèi)障術(shù)后的干眼癥引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。超聲乳化吸除術(shù)是目前治療白內(nèi)障的主要術(shù)式，手術(shù)引起干眼癥的原因主要是手術(shù)因素和手術(shù)相關(guān)滴眼液的使用。首先，手術(shù)因素(手術(shù)機(jī)械操作及超聲能量)可以直接損傷角膜上皮細(xì)胞，角膜切口隆起、角膜水腫引起的角膜形態(tài)改變破壞了淚液黏蛋白對眼表上皮的潤滑和黏附功能，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降；同時手術(shù)創(chuàng)傷會誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞合成和分泌大量的炎癥因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等[64-66]。角膜富含神經(jīng)，而超聲乳化吸除術(shù)常用的顳側(cè)透明角膜切口切斷了部分神經(jīng)纖維，使乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，造成角膜知覺減退，瞬目頻率下降，淚液蒸發(fā)量增加，最終導(dǎo)致干眼癥[67-68]。其次，手術(shù)相關(guān)滴眼液的使用對淚膜產(chǎn)生影響。術(shù)中應(yīng)用表面麻醉劑引起角膜上皮點(diǎn)狀剝脫，術(shù)后一定時間內(nèi)角膜敏感性下降，且術(shù)后長期使用激素滴眼液促進(jìn)脂肪和蛋白質(zhì)分解，導(dǎo)致淚膜破裂時間縮短；而滴眼液中的防腐劑也可損傷眼表上皮，目前臨床常用滴眼液的防腐劑成分以苯扎氯銨為主[69-70]。Barabino等[71]對連續(xù)使用含有苯扎氯銨滴眼液的大鼠動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，1周后角膜染色增加，結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。若長期使用含防腐劑滴眼液，將對角膜上皮產(chǎn)生持續(xù)性損傷。由此可見，改進(jìn)眼表手術(shù)方式以及減少不必要的滴眼液使用都將極大地減輕術(shù)后患者的干眼癥狀，提高視覺質(zhì)量。

3 小 結(jié)

近年來，干眼癥的發(fā)病率逐年增加，患者對視覺質(zhì)量要求也不斷提高，為干眼癥患者提供更有效的治療方法成為亟待解決的問題。干眼癥的影響因素多變，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，深入研究其病理生理機(jī)制，特別是眼表發(fā)生的免疫性炎癥活動，將有利于從根本上治療干眼癥；此外，還需要不斷改進(jìn)眼表手術(shù)方式，降低術(shù)后干眼癥的發(fā)病率。隨著臨床檢查手段的不斷完善，淚液滲透壓及淚膜成分檢測、眼表神經(jīng)形態(tài)觀察的臨床應(yīng)用對及早預(yù)防、診斷和治療干眼癥起重要作用。