N-乙酰半胱氨酸在各系統(tǒng)疾病防治中的研究進展

王振花，李潮生※，李曉麗

(1.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳518101； 2.南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院新生兒科，廣東 深圳 518100)

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是一種含有巰基的化合物，口服吸收快，主要經(jīng)肝臟和腸道代謝，生物利用度為4%～10%[1]。NAC含有的巰基能使痰液中黏液蛋白的二硫鍵斷裂，使黏蛋白溶解，降低痰的黏滯性，最早作為黏液溶解劑使用，可用于呼吸道感染性疾病的治療。NAC作為巰基供給體，除具有上述作用外還干擾氧自由基的生成、清除已生成的氧自由基，NAC1進入細胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸可促進谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成，發(fā)揮抗氧化應激的作用。此外，NAC還具有調(diào)節(jié)細胞代謝活性、調(diào)整基因表達和信號轉(zhuǎn)導、抗血管生成、預防DNA損傷、抗細胞凋亡等作用[1-2]。氧化應激是指機體遭受各種刺激時，體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，導致氧自由基生成過多，引發(fā)細胞損傷、細胞凋亡以及組織損傷，參與多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。隨著研究的不斷深入，NAC的抗氧化應激作用逐漸被重視，并用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病的預防和治療[3-5]?，F(xiàn)就NAC在各系統(tǒng)疾病防治中的研究進展進行綜述，以進一步指導臨床用藥。

1 NAC在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用

1.1 NAC在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)中的應用 COPD的發(fā)病機制包括炎癥機制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制、氧化應激機制及自主神經(jīng)失調(diào)機制，上述機制共同作用導致小氣道炎癥、纖維化及肺氣腫，進而造成持續(xù)氣流受限。NAC治療COPD的原理如下[1，6-7]：①破壞黏蛋白單體的二硫鍵，降低黏液的黏度；②減少氧化物的產(chǎn)生，增加抗氧化物的水平，保持氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡，減輕氧化應激對肺的損傷；③NAC通過抑制細胞氧化還原信號轉(zhuǎn)導和促炎基因的表達，調(diào)節(jié)COPD炎癥通路；④降低COPD患者彈性蛋白酶的活性，減輕蛋白水解酶對肺組織的損傷。在小鼠模型中，NAC可減少吸煙導致的GSH丟失[7]。此外，口服NAC可通過增加COPD患者血漿和肺灌洗液中GSH的水平維持氧化還原平衡[8]。國外研究顯示，NAC不僅調(diào)節(jié)氣道氧化/抗氧化平衡，其還通過降低白細胞介素-6的水平，抑制神經(jīng)激肽A的釋放，改善COPD[9]。張鏡鋒[10]選取106例COPD患者，并隨機分為治療組和對照組，治療組采用沙美特羅聯(lián)合NAC泡騰片口服治療，對照組僅應用沙美特羅治療，結(jié)果顯示，治療后治療組的總有效率、治療后第1秒用力呼氣量、動脈血二氧化碳分壓等指標優(yōu)于對照組。Meta分析顯示，長期NAC治療可降低COPD加重的風險[11]。

1.2 NAC在支氣管哮喘中的應用 支氣管哮喘是臨床上常見的慢性氣道炎癥性疾病，氣道慢性炎癥反應是多種炎癥細胞、炎癥因子以及細胞因子共同作用的結(jié)果。哮喘的發(fā)病機制比較復雜，輔助性T細胞(help T cell，Th細胞)在哮喘的發(fā)生中起重要作用。研究表明，Th1/Th2細胞失衡使相應細胞因子的合成發(fā)生變化，構(gòu)成一個與炎癥細胞相互作用的復雜網(wǎng)絡，是哮喘發(fā)生和發(fā)展的免疫學基礎(chǔ)[12]。NAC可通過調(diào)控鋅指蛋白-3、T盒轉(zhuǎn)錄因子糾正Th1/Th2細胞失衡，減輕哮喘炎癥反應[13]。魏健平等[14]研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德聯(lián)合NAC治療支氣管哮喘的效果較單用布地奈德好，其能明顯改善患者的肺功能，降低活性氧類、一氧化氮合酶及炎癥因子的水平。支氣管哮喘患者吸入中等濃度的柴油機廢氣后會增加氣道反應性，給予NAC后可顯著降低氣道反應性[15]。

1.3 NAC在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)中的應用 ARDS是由各種肺內(nèi)外致病因素導致的急性彌漫性肺損傷，進而發(fā)展為急性呼吸衰竭。在ARDS中，炎癥細胞和炎癥介質(zhì)是啟動早期炎癥反應和維持炎癥反應的兩個主要因素。大量自由基生成，內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)減少，靶細胞損害，導致肺間質(zhì)纖維化。NAC可增加細胞內(nèi)GSH的水平，提高抗氧化能力，同時抑制白細胞的激活和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，對ARDS有一定的治療作用。在體外培養(yǎng)的人胚胎成纖維細胞中加入NAC及含有脂多糖的培養(yǎng)液，24 h后測定細胞內(nèi)膠原蛋白和GSH的水平，并與空白對照組相比，NAC可抑制氧自由基和ARDS纖維化[16]。Soltan-Sharifi等[17]的研究顯示，NAC可通過提高細胞外巰基分子和細胞外總抗氧化能力，提高細胞內(nèi)GSH的水平，改善ARDS患者的預后。

2 NAC在消化系統(tǒng)疾病中的應用

2.1 NAC在肝病中的應用 NAC對肝細胞有保護作用，被廣泛用于醋氯酸中毒所致的肝損傷，其還可以用于其他原因引起的肝病。NAC作用的具體機制如下：①提高機體內(nèi)GSH的水平；②NAC作為NO載體，增加NO的生物利用度，發(fā)揮NO的生理效應，促進收縮的微血管擴張，防治細胞壞死；③抗氧化作用；④調(diào)節(jié)免疫反應。史婷婷等[3]采用不同劑量的NAC對非酒精性脂肪性肝病大鼠進行干預，結(jié)果顯示，NAC可能通過降低核因子κB、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達，減少炎癥因子的釋放，進而減少細胞膜損傷，降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸的水平；肝臟病理顯示，肝小葉內(nèi)脂肪變性細胞和壞死細胞減少。朱婷等[18]將266例乙型肝炎病毒感染引起的重癥肝病患者隨機分為治療組和對照組，患者均給予保肝、抗病毒、營養(yǎng)支持等綜合治療，其中治療組在此基礎(chǔ)上給予NAC治療，結(jié)果顯示，NAC可明顯改善重癥肝病患者的各項肝功能，且無嚴重不良反應。

2.2 NAC在急性胰腺炎中的應用 急性胰腺炎是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)激活后引起的胰腺組織自身消化、水腫、出血、壞死等炎性損傷，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征，甚至多器官功能障礙。急性胰腺炎的發(fā)生與以下機制有關(guān)：①溶酶體在腺泡細胞內(nèi)提前激活酶原，活化的胰酶消化胰腺自身；②氧化應激激活促炎因子主導的信號分子通路，炎癥過程中氧化應激與炎癥因子可以正反饋的方式相互作用，使炎癥逐級放大，參與急性胰腺炎的發(fā)生；③氧化應激過程中氧自由基過度產(chǎn)生引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化以及DNA損傷等毒性效應；④胰腺炎存在氧自由基的過度產(chǎn)生和抗氧化劑如GSH的消耗，抗氧化劑對胰腺炎有治療作用[19]。

有研究采用胰管注射3%?；悄懰徕c的方式建立胰腺炎大鼠模型，將胰腺炎大鼠隨機分為對照組、胰腺炎組和NAC治療組，結(jié)果顯示，NAC治療組大鼠微血管灌注下降程度較胰腺炎組輕，水腫和炎性浸潤減少，胰腺出血明顯減少[20]。孟憲璞等[21]研究顯示，NAC可顯著降低急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶的水平和髓過氧化物酶的活性，減少促炎癥細胞因子的生成，改善胰腺組織損傷。盡管NAC可通過抑制氧化應激反應及炎癥因子的產(chǎn)生對胰腺炎起到改善作用，但研究尚處于動物實驗階段，NAC對胰腺炎的治療作用尚需后期大型臨床試驗驗證。

3 NAC在心血管系統(tǒng)疾病中的應用

3.1 NAC在高血壓中的應用 研究顯示，NAC可促進心肌細胞內(nèi)GSH的合成，消除TNF-α對心臟的有害作用[22]。Bourraindeloup等[23]研究顯示，在高血壓大鼠模型中使用一氧化氮合酶阻滯劑和高鹽，血漿中TNF-α的水平顯著升高，超聲心動圖顯示左心室短軸縮短率降低，左心室壁肥厚，血漿TNF-α水平與心臟短軸縮短率減低以及心臟GSH缺乏顯著相關(guān)。給予NAC治療的高血壓大鼠，心臟GSH水平升高，血漿TNF-α的水平降低，左心室短軸縮短率增加，左心室后壁肥厚改善，基質(zhì)金屬蛋白酶的激活被抑制，阻止膠原蛋白在心肌組織沉積。以上研究顯示，NAC可阻止心肌間質(zhì)膠原蛋白的沉積和纖維化，減緩高血壓大鼠心臟重構(gòu)的進程，限制高血壓大鼠左心室肥厚[23]。李小波和陳紹良[24]采用腹主動脈縮窄術(shù)制作高血壓大鼠模型，采用NAC治療4周后，高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓雖未恢復正常，但左心室收縮功能顯著改善，心肌組織中GSH的水平明顯升高，心肌細胞間質(zhì)重構(gòu)明顯減輕，NAC通過降低左心室后負荷，有效提高了GSH的水平，改善高血壓的心臟重構(gòu)。對于NAC在高血壓心臟重構(gòu)中的作用，國內(nèi)外研究的還比較少，目前尚無臨床研究證實NAC對高血壓心臟重構(gòu)的作用。

3.2 NAC在急性心肌梗死中的應用 急性心肌梗死后轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)和TNF-α的水平升高，引起心肌細胞纖維化，參與心室重構(gòu)。NAC的抗氧化、清除氧自由基以及補充GSH的特性，使其逐漸被應用于改善急性心肌梗死的心臟重構(gòu)。國外的一項研究納入了88例急性心肌梗死患者，并將其隨機分為NAC組和安慰劑組，NAC組患者服用NAC 600 mg,每日2次，共3 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，NAC組TGF-β的水平明顯降低[4]。另有研究納入112例急性ST段抬高型心肌梗死患者，并隨機分為NAC組和安慰劑組，兩組均給予小劑量硝酸甘油治療，NAC組在此基礎(chǔ)上加用NAC治療，采用心臟磁共振成像評估梗死面積發(fā)現(xiàn)，NAC組梗死面積較安慰劑組減少，NAC還能增強硝酸甘油的作用[25]。

3.3 NAC在動脈粥樣硬化中的應用 動脈粥樣硬化是心腦血管疾病最重要的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機制包括脂質(zhì)浸潤學說、血栓形成學說、平滑肌細胞克隆學說及內(nèi)皮損傷反應學說。大部分研究認為氧化應激學說是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素[26-27]，其參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的機制包括：①導致氧化型低密度脂蛋白升高；②使構(gòu)成生物膜的脂質(zhì)發(fā)生過氧化；③導致蛋白質(zhì)的功能與結(jié)構(gòu)變化；④產(chǎn)生的活性氧類參與多種細胞的信號轉(zhuǎn)導，對線粒體DNA造成損害。氧化應激通過上述機制導致血管內(nèi)皮細胞功能不良、血管細胞凋亡、血管平滑肌細胞遷移及增殖，進而形成動脈粥樣硬化斑塊。

嚴俊等[28]給予動脈粥樣硬化大鼠NAC干預后，大鼠低密度脂蛋白及氧化型低密度脂蛋白的水平下降，丙二醛的水平降低，病理結(jié)果顯示粥樣硬化病變減輕。NAC可通過調(diào)節(jié)血脂、抗氧化應激等發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶可通過降解血管內(nèi)彈力板導致平滑肌細胞增殖、炎癥細胞浸潤，促進動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，NAC可降低血漿中氧化型低密度脂蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的水平，減少動脈粥樣硬化斑塊中凋亡細胞和泡沫細胞的數(shù)量，進而減少動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量和斑塊分布的面積[29]。

4 NAC在腎臟疾病中的應用

4.1 NAC在CIN中的應用 CIN指使用對比劑后24～48 h血清肌酐較對比劑使用前絕對值升高0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相對值升高25%，并排除其他因素導致的腎功能損害。CIN的發(fā)病機制復雜，氧化應激在其中發(fā)揮重要作用，包括體內(nèi)活性氧類生成過多和抗氧化能力降低。NAC因具有抗氧化、增加氧自由基清除及擴張腎動脈的作用而被認為對腎臟有保護作用。有研究將83例接受增強CT掃描的患者隨機分為NAC組和安慰劑組發(fā)現(xiàn)，NAC組患者血肌酐的平均值從221 μmol/L降低至185.6 μmol/L，NAC組CIN的發(fā)生率顯著降低[30]。Baker等[31]將80例接受急診冠狀動脈介入治療的腎功能不全患者隨機分為NAC組和單純水化組，NAC組給予NAC治療，術(shù)前以150 mg/kg持續(xù)靜脈滴注30 min，術(shù)后50 mg/kg持續(xù)靜脈滴注4 h，兩組患者均使用等滲鹽水水化，結(jié)果顯示，NAC組CIN的發(fā)生率顯著降低。

4.2 NAC在慢性腎臟病中的應用 腎臟對氧化應激極度敏感，腎臟病的發(fā)展過程與氧化應激息息相關(guān)。氧化應激在慢性腎臟病的進展及并發(fā)癥的發(fā)病過程中起重要作用[32]。多項研究推測，NAC通過降低血清肌酐的水平，提高內(nèi)生肌酐清除率，改善足細胞超微結(jié)構(gòu)，維持濾過膜形態(tài)的完整和濾過功能的正常延緩腎功能進展，對慢性腎臟病起保護作用[5,33]。臨床上NAC主要用于預防CIN，也有研究顯示，NAC能明顯減少尿蛋白，延緩糖尿病腎病進展[34]。

5 小 結(jié)

目前對于NAC的研究已較為廣泛和深入，NAC作為自由基清除劑、合成GSH發(fā)揮抗氧化作用，同時因價格低廉、毒性低而廣泛用于各系統(tǒng)多種疾病的治療，尤其是在COPD、支氣管哮喘、肝病及CIN等中研究較多。目前，NAC在急性胰腺炎、高血壓、左心室肥厚及動脈粥樣硬化等疾病中的應用尚處于體外實驗和動物實驗階段，作用機制尚不明確，有待臨床研究進一步證實。隨著對NAC研究的深入，NAC的臨床應用將更加廣泛。