物理降溫聯(lián)合溴隱亭治療中樞性高熱的案例分析

湯怡然，齊曉漣

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053；2. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院藥學(xué)部， 重慶 400038)

中樞性發(fā)熱是指因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變引起體溫調(diào)節(jié)中樞異常所產(chǎn)生的發(fā)熱。中樞性發(fā)熱在發(fā)熱的各種病因中較為少見(jiàn),其表現(xiàn)及處置與常見(jiàn)的各種原因引起的發(fā)熱不同，普通解熱藥物往往治療無(wú)效。本文對(duì)臨床藥師參與1例腦梗死引起中樞性高熱病人的治療進(jìn)行分析，為臨床藥師提供參考。

1 病史摘要

病人女性，54歲，身高163 cm，體質(zhì)量68 kg，BMI 25.59 kg/m2。主因突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力、言語(yǔ)不清、四肢抽搐2 d，四肢無(wú)力1 d入院。病人2 d前在7：30少量進(jìn)食后突然出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，左上肢尚可抬舉，家屬攙扶站立時(shí)左下肢無(wú)法撐地，當(dāng)時(shí)言語(yǔ)流利，感惡心，未嘔吐，無(wú)眩暈、視物成雙、意識(shí)障礙、肢體麻木等不適。急送醫(yī)院過(guò)程中，出現(xiàn)言語(yǔ)含糊，說(shuō)話聲音低。急查頭顱CT示：腦內(nèi)多發(fā)缺血灶。查體示：口角右偏，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，左側(cè)肢體肌力1級(jí)，左側(cè)巴氏征(+)。給予銀杏黃酮苷、前列地爾、長(zhǎng)春西汀改善循環(huán)治療，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療。病人言語(yǔ)不清逐漸加重，16:00出現(xiàn)嘔吐一次，嘔吐物為少量白沫。17:00病人突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，左側(cè)肢體強(qiáng)直陣攣，隨后右側(cè)肢體出現(xiàn)上述發(fā)作。此后間隔10～20 min發(fā)作一次。病人此后無(wú)自發(fā)言語(yǔ)，發(fā)作10多次，發(fā)作間期意識(shí)清楚，治療藥物不詳。于22:00轉(zhuǎn)至首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診，靜脈滴注血栓通、長(zhǎng)春西汀、依達(dá)拉奉改善循環(huán)，醒腦靜醒腦開(kāi)竅，甘露醇脫水降顱壓；肌注苯巴比妥、靜推地西泮抗癲，后發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短，發(fā)作間隔延長(zhǎng)，逐漸停止癲發(fā)作。病人出現(xiàn)體溫升高，最高達(dá)38.9 ℃，雙肺呼吸音粗，血常規(guī)白細(xì)胞升高至11.9×109/L，考慮細(xì)菌性肺炎，靜脈滴注頭孢曲松鈉4 g,qd,抗感染，急診以“急性腦梗死”收入院。發(fā)病以來(lái)，意識(shí)水平逐漸下降，未進(jìn)食，未解大便，小便無(wú)異常，體重?zé)o明顯變化。

入院查體：病人昏睡，無(wú)自發(fā)語(yǔ)言，壓眶刺激四肢伸直。雙瞳孔等大、等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，有自主眨眼動(dòng)作。雙眼球運(yùn)動(dòng)不合作，雙側(cè)角膜反射、睫毛反射消失，頭眼反射存在，四肢肌力0級(jí)，肌張力低，雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射減低，雙側(cè)巴氏征(+)。深淺感覺(jué)及共濟(jì)查體不合作，腦膜刺激征(-)。格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)：6(E3V1M2)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)：27分。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音及心包摩擦音。聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，鼾聲明顯，可聞及少許濕啰音。診斷考慮急性腦梗死，腦動(dòng)脈多發(fā)狹窄，雙側(cè)椎動(dòng)脈閉塞。

2 治療經(jīng)過(guò)

病人入院后的藥物治療方案見(jiàn)圖1。病人入院d 2仍高熱達(dá)39 ℃，心率、體溫變化不同步，軀干溫度高，四肢溫度不高，全身皮膚無(wú)汗，血白細(xì)胞升高，肺部聽(tīng)診有散在濕啰音，C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，降鈣素原(PTC)升高，結(jié)合病人腦干病灶，考慮細(xì)菌性肺炎合并中樞性高熱可能性大。給予冰毯物理降溫，同時(shí)給予甲磺酸溴隱亭片2.5 mg，bid，鼻飼。后根據(jù)藥師建議調(diào)整溴隱亭劑量為5 mg,tid，治療6 d后病人體溫波動(dòng)在37 ℃左右，考慮已無(wú)中樞性高熱，低熱可能與感染相關(guān)。逐漸停用冰毯物理降溫，減量停用溴隱亭。病人重要臨床信息和主要治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

3 討 論

3.1 中樞性發(fā)熱的診斷 急性腦卒中后發(fā)熱是常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)熱原因較多，大致可歸類為感染性和非感染性。

非感染性的原因常有深靜脈血栓形成、肺栓塞、藥物熱和中樞性發(fā)熱等，中樞性發(fā)熱最多見(jiàn)[1]。重癥腦卒中存在炎癥反應(yīng)、下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞失衡可能是中樞性發(fā)熱的原因[2]。引起中樞性發(fā)熱的疾病以腦血管病、腦外傷及腦部手術(shù)侵襲較常見(jiàn)[3]，也有學(xué)者將惡性高熱和神經(jīng)安定劑惡性綜合征歸為體溫調(diào)節(jié)障礙一類[4]。該病人急性腦梗死病變部位靠近丘腦，其水腫可能引起了體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體溫信息整合的作用及體溫調(diào)定點(diǎn)的建立，從而影響了體溫調(diào)節(jié)，造成高熱；隨著水腫的減輕，對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞的影響逐漸減小，該病人發(fā)病10 d后高熱逐漸降低。

由于中樞性高熱是散熱機(jī)制障礙導(dǎo)致，所以在發(fā)熱時(shí)不伴有出汗、呼吸快、脈搏增快，以及皮膚血管擴(kuò)張等生理性散熱反應(yīng)。其主要特點(diǎn)是：(1)突然高熱，體溫可直線上升，達(dá) 40～41 ℃，持續(xù)高熱數(shù)小時(shí)至數(shù)天直至死亡；或體溫突然下降至正常。(2)軀干溫度高，肢體溫度次之，雙側(cè)溫度可不對(duì)稱，相差超過(guò)0.5 ℃。(3)雖然高熱，但中毒癥狀不明顯，不伴發(fā)抖。無(wú)顏面及軀體皮膚潮紅等反應(yīng)，而表現(xiàn)為全身皮膚干燥、發(fā)汗減少、四肢發(fā)涼。(4)一般不伴有隨體溫升高而出現(xiàn)的脈搏和呼吸增快。(5)無(wú)感染證據(jù)，一般不伴有白細(xì)胞增高，或白細(xì)胞總數(shù)雖高，但分類無(wú)變化。(6)體溫易隨外界溫度變化而波動(dòng)。高熱時(shí)用抗生素及乙酰水楊酸等治療無(wú)效，應(yīng)用氯丙嗪及冷敷可有效。該病人體溫升高達(dá)40 ℃，不伴有發(fā)抖，雖然有中性粒細(xì)胞占比升高，肺部影像學(xué)提示感染存在，但軀干溫度高，四肢溫度不高，全身皮膚無(wú)汗，體溫變化與心率不同步，故而認(rèn)為該病人發(fā)熱除感染因素外，還存在中樞性高熱因素。

3.2 中樞性發(fā)熱的治療 中樞性發(fā)熱的治療較為困難，首先應(yīng)治療原發(fā)病，如腦出血者應(yīng)給予降顱壓。其次必須積極降溫治療，一般可采用氯丙嗪25～50 mg，肌注或靜滴，每日 2 次。同時(shí)采用物理降溫，如冰帽、冰毯或冷敷。據(jù)報(bào)道對(duì)上述措施效果不佳者，可試用靜脈滴注冷生理鹽水(4～6 ℃)或冷甘露醇，對(duì)中樞性高熱有顯著療效。也可試用溴隱亭等抗帕金森病藥物[3]。該病人考慮發(fā)熱原因是細(xì)菌性肺炎合并中樞性高熱，為此在治療原發(fā)病的同時(shí)，給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g，q8 h，靜滴抗感染，給予冰毯物理降溫和溴隱亭藥物治療合理。

3.3 多巴胺受體激動(dòng)劑治療中樞性發(fā)熱 近年來(lái)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，中樞性高熱與腦內(nèi)多巴胺能受體功能失調(diào)有關(guān)[5]。多巴胺受體(DAR)是多巴胺(DA)系統(tǒng)中介導(dǎo)體溫變化的關(guān)鍵。DAR在腦中分布廣泛，分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型又分為D1R和D5R，Ⅱ型又分為D2R、D3R和D4R。Ⅰ型受體介導(dǎo)升溫作用，Ⅱ型受體介導(dǎo)降溫作用。氯丙嗪可阻斷Ⅰ型受體，通過(guò)這一環(huán)節(jié)起到體溫調(diào)節(jié)作用。溴隱亭是一種麥角堿衍生物，為多巴胺受體激動(dòng)藥，它可以通過(guò)血腦屏障，選擇性地作用于中樞D2型多巴胺受體的突觸后膜， 使其對(duì)多巴胺的敏感性增強(qiáng)，且有直接的多巴胺受體激動(dòng)作用，從而顯著提高中樞多巴胺活性，從根本上起到改善神經(jīng)功能的作用[5]。因?yàn)榭紤]該病人發(fā)熱原因與中樞性高熱有關(guān)，故給予冰毯物理降溫，藥物治療給予溴隱亭是合理的。新型的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑有普拉克索和吡貝地爾等，普拉克索對(duì)D2R有高度的選擇性[6]，D2R屬于Ⅱ型受體，介導(dǎo)降溫作用，由此可推測(cè)其對(duì)于控制中樞性高熱應(yīng)也有效。吡貝地爾對(duì)D1R、D3R有激動(dòng)作用[6]，其中D1R屬于Ⅰ型受體，介導(dǎo)升溫作用，D3R屬于Ⅱ型受體，介導(dǎo)降溫作用，故吡貝地爾對(duì)于控制中樞性高熱不一定有效。這些都有待臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 溴隱亭治療中樞性高熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 溴隱亭作用平緩，早期體溫波動(dòng)小，前期需結(jié)合物理降溫[7]，2～3 d體溫漸降至正常，最低體溫>36.3 ℃，不出現(xiàn)低溫現(xiàn)象，亦不反復(fù)，且不良反應(yīng)較少[4]。其劑量推薦為2～10 mg口服或鼻飼，8 h一次[8]。劑量超過(guò)30 mg/d，容易出現(xiàn)肺纖維化。由于溴隱亭在停藥過(guò)程中容易出現(xiàn)癥狀的反彈，停藥過(guò)程中需注意密切觀察病人體溫、心率和血壓的變化，逐漸停藥。

考慮該病人存在中樞性高熱，醫(yī)師給予溴隱亭2.5 mg，bid。病人體溫達(dá)40 ℃，藥師考慮溴隱亭劑量偏小，建議將劑量調(diào)整為5 mg，tid，一天總量15 mg，用法用量合理。治療后病人體溫有所降低，入院d 7病人體溫和心率明顯降低，考慮水腫導(dǎo)致的中樞性高熱緩解，醫(yī)師提出減少溴隱亭劑量為2.5 mg，tid。藥師考慮停藥容易出現(xiàn)反彈，建議密切觀察體溫變化，如果體溫升高，可將溴隱亭調(diào)整為5 mg,tid。入院d 10，病人體溫再次升高，且與心率不匹配，考慮有中樞性高熱反彈的可能，繼續(xù)應(yīng)用溴隱亭2.5 mg，tid，直到入院d 14，體溫波動(dòng)在37 ℃左右，與心率基本匹配，考慮已無(wú)中樞性高熱，停用溴隱亭。

中樞性高熱對(duì)機(jī)體危害大，單純的物理降溫一般療效欠佳。選擇物理降溫與溴隱亭進(jìn)行聯(lián)合治療，往往能取得較好療效。臨床藥師應(yīng)注意溴隱亭的給藥劑量，治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察體溫變化，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥，不能驟然停藥，否則體溫可能反彈。