膽囊結(jié)石形成機(jī)制及診療現(xiàn)狀研究

(右江民族醫(yī)學(xué)院/廣西肝膽疾病臨床研究中心，廣西 百色 533000)

膽囊結(jié)石是常見、多發(fā)的膽道系統(tǒng)疾病，形成機(jī)制不甚清楚，診斷相對容易，手術(shù)切除膽囊有一定副作用及并發(fā)癥，微創(chuàng)保膽取石術(shù)已成大勢所趨；而中西醫(yī)結(jié)合防治方法亦取得了滿意效果。本文擬從膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制及診療現(xiàn)狀綜述如下。

1 膽囊結(jié)石形成的基礎(chǔ)研究

1.1膽汁中膽固醇-膽汁酸平衡紊亂 膽汁中膽固醇/膽汁酸平衡紊亂致使膽固醇病理性過飽和是膽固醇結(jié)石形成的先決條件，其中膽固醇/膽汁酸代謝異常和(或)肝細(xì)胞膽固醇析出沉積與膽固醇結(jié)石的形成密切有關(guān)[1-2]；另一方面，肝臟相關(guān)酶作用紊亂、自身代謝功能缺陷，由此產(chǎn)生的致石性膽汁也是形成膽囊結(jié)石的主要致病因素，上述原因致使膽色素結(jié)石或者膽固醇結(jié)石形成[3]。肝臟是膽汁生成的源頭，也是膽固醇合成及轉(zhuǎn)化的重要器官，因此，膽囊結(jié)石病灶雖在膽，源頭在肝，其引發(fā)原因主要有：①肝細(xì)胞分泌膽固醇過多；②肝細(xì)胞分泌進(jìn)入膽汁的膽汁酸和磷脂的降低及游離膽固醇增多；③以上二者的聯(lián)合作用。相關(guān)研究表明ATP結(jié)合ABCG5和G8位于膽小管，對膽固醇的分泌至關(guān)重要，兩者配合參與膽固醇分泌，肝臟ABCG5/ABCG8高表達(dá)與過飽和膽汁的形成有關(guān)；該對基因在膽囊黏膜中高表達(dá)同樣可促進(jìn)病理性膽汁形成，ABCG5/ABCG8的高表達(dá)，限制了膽囊上皮對膽固醇的代償性吸收，最終維持膽汁的過飽和狀態(tài)，膽囊保持這種環(huán)境容易使膽固醇結(jié)晶的產(chǎn)生，長期以往，最終形成膽囊結(jié)石[4-5]。

1.2人體腸-肝軸結(jié)構(gòu)破壞和(或)功能紊亂 人體腸/肝軸結(jié)構(gòu)破壞和(或)功能紊亂是肝臟疾病發(fā)生的重要原因，膽汁酸——腸/肝軸主要代謝產(chǎn)物并對其起關(guān)鍵性作用[6]。肝臟作為合成膽汁酸的唯一器官，合成途徑包括經(jīng)典途徑和替代途徑，分別由細(xì)胞色素P450酶-膽固醇7α -羥化酶( CYP7A1 ) 介導(dǎo)和甾醇 27- 羥化酶 (CYP27A1 ) 介導(dǎo)，其中，經(jīng)典途徑在肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行，替代途徑在線粒體上進(jìn)行，兩種途徑的合成原料都是膽固醇，且均在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中合成[7]。CYP7A1作為催化肝臟中膽固醇分解為膽汁酸的限速酶，具有維持其代謝平衡的作用，影響CYP7A1表達(dá)的因素眾多，如膽汁酸、羥固醇、激素水平、藥物以及晝夜變化規(guī)律等，其中核受體的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵[8]。LRH-1作為調(diào)節(jié)肝臟脂類的轉(zhuǎn)錄因子，位于1號染色體，屬于NR5亞族，由于受體不明確開始被稱為孤兒核受體，有典型的核受體結(jié)構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)肝臟LRH-1基因在膽石癥患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)，提示肝臟通過LRH-1調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄來調(diào)控其下游基因，造成膽固醇在膽汁中的過飽和狀態(tài)，為膽固醇結(jié)石生成創(chuàng)造合適環(huán)境[9-10]。膽固醇代謝的終產(chǎn)物——膽汁酸，具有防止膽石形成作用，膽汁酸鹽可使膽固醇游離分散，此時(shí)分散的膽固醇以可溶性微團(tuán)形式存在于膽囊，此形式下的膽固醇具有抑制膽汁析出沉淀，且不易沉淀形成結(jié)石[11]。

1.3膽囊運(yùn)動(dòng)功能異常 膽囊周而復(fù)始的收縮與舒張驅(qū)動(dòng)膽汁的腸肝循環(huán)，然膽囊的上述運(yùn)動(dòng)功能在結(jié)石形成過程中會(huì)出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為空腹膽囊殘余體積增加和對膽囊收縮素(CCK)反應(yīng)的降低[12]。膽囊收縮與舒張驅(qū)動(dòng)異常致使膽汁長期淤積，促進(jìn)膽固醇結(jié)晶析出，過量的結(jié)晶聚集成鏡下可見的微結(jié)石，長時(shí)間滯留也可以使膽囊膽汁過度濃縮，膽汁濃度高易促進(jìn)結(jié)晶形成。研究表明，膽囊運(yùn)動(dòng)功能異常見于結(jié)石形成早期，由于膽囊運(yùn)動(dòng)功能異常所形成的結(jié)石反過來又影響膽囊平滑肌收縮功能，二者互為因果，且伴隨炎癥產(chǎn)生刺激膽囊壁增厚，增厚程度隨疾病的進(jìn)展而加重[13]。

1.4機(jī)體代謝功能失衡 代謝綜合征伴隨多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，同樣與膽囊結(jié)石形成相關(guān)聯(lián)，其中腰圍增加、甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低均為膽囊結(jié)石發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。消化系統(tǒng)多余脂肪常蓄積于腸道、胃、肝、膽、胰等器官的周圍和內(nèi)部，不僅會(huì)影響新陳代謝而且會(huì)對肝臟造成損害，引發(fā)肝功能異常，致使膽固醇交換率升高，導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽固醇含量增高而析出結(jié)晶，促進(jìn)膽囊結(jié)石形成[15]。過量的甘油三酯可以鑲嵌在膽囊平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上，膽囊壁細(xì)胞的膜流動(dòng)性降低，影響膽囊收縮功能，使膽汁在膽囊內(nèi)長時(shí)間滯留，促進(jìn)了膽固醇結(jié)晶從過飽和膽汁析出后結(jié)晶成核，從而使其聚合、增長成為肉眼可見結(jié)石的時(shí)間縮短[16]。HDL作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇作用，可以防止肝外組織細(xì)胞上的游離膽固醇沉積，作用場所同樣在肝細(xì)胞，當(dāng)高密度脂蛋白與肝細(xì)胞上受體結(jié)合，并在質(zhì)膜的脂酶水解作用下，可使膽固醇酯生成游離膽固醇，后者主要合成膽汁酸，降低生成膽囊結(jié)石的原料，阻止了結(jié)石的形成[17]。

1.5雌激素對膽囊結(jié)石的影響 流行病學(xué)研究顯示：膽囊結(jié)石患者女性與男性比例約為3∶1，表明雌激素對于膽囊結(jié)石的發(fā)生是一種危險(xiǎn)因素。雌激素可增強(qiáng)合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶的活性，促進(jìn)膽固醇的內(nèi)源性合成；此外，雌性激素可影響CYP7A1介導(dǎo)的膽汁酸合成的經(jīng)典途徑，最終影響膽汁酸的合成，導(dǎo)致膽汁中膽固醇的含量升高[18]。雌激素還可以影響肝臟中的脂質(zhì)代謝，提高膽囊膽汁成石指數(shù)，促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成；同時(shí)雌性激素E2和孕激素P與平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合，松弛平滑肌，使調(diào)控膽囊肌肉收縮的信號分子處于低表達(dá)狀態(tài)，影響膽囊收縮運(yùn)動(dòng)，使膽囊收縮與舒張驅(qū)動(dòng)膽汁遲緩，致使膽汁淤積、促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成[19]。

2 膽囊結(jié)石的臨床表現(xiàn)及治療

2.1膽囊結(jié)石的臨床診斷及手術(shù)治療 結(jié)石所在部位、大小以及膽囊管有無梗阻和膽囊有無炎癥綜合決定膽囊結(jié)石的臨床癥狀，依據(jù)臨床癥狀及病史大多可做出診斷，影像學(xué)檢查可幫助確診。膽囊結(jié)石的診斷首選超聲檢查，其準(zhǔn)確率達(dá)95%～98%，腹部CT及MRCP檢查有助于排除肝內(nèi)外膽管結(jié)石及肝膽管惡性腫瘤。其臨床癥狀可表現(xiàn)為：膽絞痛、上腹隱痛、膽囊積液以及膽石癥的并發(fā)癥等[20]。

2.2膽囊結(jié)石臨床治療措施

2.2.1膽囊結(jié)石手術(shù)治療

2.2.1.1腹腔鏡膽囊切除術(shù)的適應(yīng)證 針對膽囊結(jié)石，選擇保守治療往往只能對癥處理，暫時(shí)緩解癥狀，治標(biāo)不治本，切除膽囊是治療該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。首例腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)于1987 年實(shí)施，具有術(shù)后恢復(fù)快、損傷小、安全性高等優(yōu)勢，得到患者的普遍歡迎。微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，不僅為臨床治療提供了便利，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，還具有風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，為患者術(shù)后快速康復(fù)創(chuàng)造條件。對結(jié)石數(shù)量較多、體積較大特別是>2 cm、合并膽囊息肉且直徑≥1 cm、膽囊壁厚、收縮功能不良(應(yīng)注意其收縮功能的判定應(yīng)根據(jù)第 6 版《超聲醫(yī)學(xué)》確定的正確標(biāo)準(zhǔn))、瓷性膽囊，研究表明：符合上述條件者與膽囊癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，無論有無癥狀，均建議積極實(shí)施膽囊切除術(shù)[21]。尤其是有過明顯的膽絞痛癥狀、膽囊結(jié)石頸部嵌頓、膽囊白膽汁甚至膽囊積膿、結(jié)石充滿膽囊、膽囊壁明顯增厚，以及伴有家族史、糖尿病病史的膽石癥狀反復(fù)發(fā)作者，均應(yīng)首選實(shí)施膽囊切除術(shù)，有膽囊外并發(fā)癥者同期或適時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥[22]。對于具備了上述手術(shù)指征，即便是癥狀不很明顯的膽囊結(jié)石，臨床治療中應(yīng)考慮手術(shù)干預(yù)，以防止結(jié)石性膽囊炎的反復(fù)發(fā)作和膽囊癌的發(fā)生。

2.2.1.2手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及保膽取石術(shù)的優(yōu)勢 相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)：膽囊切除與胃、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤的發(fā)生并無相關(guān)性聯(lián)系[23]，對于具備了手術(shù)指征、即便是癥狀不很明顯的膽囊結(jié)石，保留了病變膽囊，不僅易再次復(fù)發(fā)膽囊結(jié)石、膽囊炎而造成患者的再手術(shù)，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和機(jī)體損傷，而且可能造成預(yù)后極差的膽囊癌的發(fā)生發(fā)展和延誤治療[24]。部分膽囊切除患者不可避免出現(xiàn)一系列不良事件：①手術(shù)所致周圍組織損傷，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是膽管損傷；②膽管動(dòng)力障礙；③消化不良，其中腹瀉最為常見；④反流性胃炎以及食管炎；⑤膽總管結(jié)石的發(fā)生率升高；⑥增加罹患腸道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等[25]。鄭學(xué)彪[26]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石患者通過采用微創(chuàng)保膽取石術(shù)具有手術(shù)效果好、手術(shù)時(shí)間短，術(shù)中出血少等優(yōu)勢；與此同時(shí)，兼有術(shù)后并發(fā)癥顯著降低，且可提高患者對手術(shù)的滿意率，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。微創(chuàng)保膽取石術(shù)已成大勢所趨，為大多數(shù)肝膽外科醫(yī)生掌握及廣泛運(yùn)用，并被越來越多的病患者選擇。

2.2.2溶石、排石、體外振波碎石等療法 溶石療法：簡言之口服膽酸制劑，該制劑可增加膽汁內(nèi)膽汁酸濃度達(dá)到溶石目的，但即使結(jié)石完全溶解，結(jié)石復(fù)發(fā)率也超過50%[27]。中藥排石療法的缺陷主要有兩個(gè)，不能將結(jié)石完全、安全排出膽囊排到腸道，而且可能誘發(fā)醫(yī)源性膽囊管梗阻、急性膽源性胰腺炎的危險(xiǎn)較大[28]。體外震波碎石方法雖然可用于泌尿系統(tǒng)結(jié)石，但是由于膽道系統(tǒng)與泌尿系統(tǒng)結(jié)石成分不同，一般功率的體外震波無法滿足膽囊結(jié)石的碎石應(yīng)用；再者，結(jié)石碎片可能造成醫(yī)源性膽道梗阻和胰腺炎，故應(yīng)慎重使用。上述方法在臨床應(yīng)用已經(jīng)日漸減少。

3 現(xiàn)狀與展望

膽石病是臨床常見多發(fā)病，就世界范圍來說，發(fā)病率為7%～10%，在東亞地區(qū)發(fā)病率可達(dá)2%～25%，我國總檢出率為6.6%，主要分布于華東、華南及西南地區(qū)，且有逐年上升的趨勢[29]。流行病學(xué)的研究表明，膽囊結(jié)石是遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素綜合作用的結(jié)果。多年來，國內(nèi)學(xué)者從多方面對其進(jìn)行機(jī)制及防治的探索，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，影響膽囊結(jié)石形成因素眾多，目前主要認(rèn)為有以下幾點(diǎn)：膽道感染、膽汁中膽固醇-膽汁酸平衡紊亂、人體腸-肝軸結(jié)構(gòu)破壞和(或)功能紊亂、膽囊運(yùn)動(dòng)功能的異常、機(jī)體代謝功能失衡以及雌激素的影響。

中西醫(yī)結(jié)合防治方法亦取得了滿意效果，唐乾利等[30]提出膽病從肝論治，在基礎(chǔ)理論及臨床應(yīng)用方面做了系列研究，如通過中藥制劑大黃靈仙方有效降低膽石癥術(shù)后復(fù)發(fā)率及殘石率，并能有效預(yù)防結(jié)石的形成；再者，通過動(dòng)物模型的構(gòu)建，總結(jié)出大黃靈仙方有明顯保護(hù)動(dòng)物肝膽組織的作用，能維持膽汁中總膽汁酸的含量，減少“致石性膽汁”的生成，有效預(yù)防膽固醇結(jié)石的形成[31]；大黃靈仙方改善肝細(xì)胞病理形態(tài)結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞從炎癥損傷狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)至生理功能水平，減少炎癥因子的蛋白表達(dá)量，減輕肝細(xì)胞炎癥損傷，促使肝細(xì)胞再生，加快肝功能恢復(fù)[32-33]；膽結(jié)石的形成都經(jīng)歷“致石性膽汁”的生成、結(jié)晶析出、沉淀形成結(jié)石等不同階段[34]。

臨床工作中根據(jù)癥狀及影像學(xué)檢查明確膽囊結(jié)石診斷不難。腹腔鏡手術(shù)切除膽囊治療膽囊結(jié)石以其獨(dú)有的優(yōu)勢和療效，受到廣大患者的普遍歡迎，成為目前首選治療方案。其他非手術(shù)治療如中藥排石、藥物溶石、震波碎石等因其并發(fā)癥、療程長、結(jié)石復(fù)發(fā)等限制臨床應(yīng)用，因此手術(shù)治療仍處于不可替代的地位，至于單純切膽囊還是保留膽囊，由臨床醫(yī)生根據(jù)患者膽囊功能及膽道系統(tǒng)狀況具體分析，以選擇最適宜的術(shù)式行個(gè)體化治療。盡管目前膽囊結(jié)石有較多的治療手段，但因其病情容易反復(fù)，預(yù)防顯得尤為重要，主要應(yīng)據(jù)自身存在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效規(guī)避，合理飲食，改善生活習(xí)慣。西醫(yī)以治療為主，中醫(yī)重在預(yù)防，中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合成為未來有效治療膽囊結(jié)石的重要手段和目標(biāo)，仍需各位臨床醫(yī)生和學(xué)者們的不懈努力。