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    拉曼光譜技術(shù)在藥物晶型研究中應(yīng)用進(jìn)展*

    2019-02-25 01:16:06周健楊世穎靳桂民張麗呂揚
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2019年2期
    關(guān)鍵詞:晶型曼光譜拉曼

    周健,楊世穎,靳桂民,張麗,呂揚

    (北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所晶型藥物研究北京市重點實驗室,北京 100050)

    拉曼光譜法是基于拉曼散射原理[1]的分子振動光譜,是研究化合物分子受到光照射后所產(chǎn)生的散射光、入射光的能級差與化合物振動頻率、轉(zhuǎn)動頻率相互關(guān)系的分析方法,通過測量拉曼散射光中特定譜成分的相對強(qiáng)弱,可以獲得被測分子或者體系的相關(guān)信息[2-3]。拉曼光譜技術(shù)以其自身在物質(zhì)定性和定量分析中所顯示出的優(yōu)越性,被廣泛應(yīng)用于藥物、食品、化學(xué)、生物等多個領(lǐng)域[4-5]。在藥物研究領(lǐng)域,拉曼光譜可用于單一組分的化合物的定性鑒別,也可用于中藥材或藥物制劑等復(fù)雜成分的定性或定量研究[6-10]。拉曼光譜結(jié)合多種化學(xué)計量法可用于表征未知化合物,確定其成分并獲得有關(guān)其結(jié)構(gòu)的信息,也可實現(xiàn)定量分析目的[11-13]。此外,拉曼光譜在藥物動態(tài)過程變化的研究中也有較多應(yīng)用,如利用拉曼光譜了解藥物溶出過程中早期變化[14];作為過程分析技術(shù)的研究工具,用于在線測定藥物活性成分的濃度和聚合物-藥物在藥物熱熔出過程中的變化[15]。拉曼光譜技術(shù)在藥物逆向工程[16]的研究中也發(fā)揮著重要的作用。

    近年來,隨著科研人員對拉曼光譜認(rèn)識的深入以及拉曼光譜儀器發(fā)展的進(jìn)步(分辨率提高等),拉曼光譜越來越多地應(yīng)用于藥物不同晶型物質(zhì)間細(xì)微差別的區(qū)分[17]?!稓W洲藥典》[18]、《英國藥典》[19]、《中華人民共和國藥典》[20]均已將拉曼光譜技術(shù)列為藥物晶型研究常用的檢測分析方法。在藥物晶型研究的常用檢測分析方法中,僅有單晶X射線衍射分析可以提供晶型物質(zhì)全面的定性定量信息,但由于該方法需要得到滿足衍射實驗的單晶體,從而使得其在應(yīng)用上受到一定限制。更多情況下,晶型研究需要采用多種分析方法從不同角度與不同層面共同表征,如粉末X射線衍射方法提供晶型物質(zhì)的分子排列規(guī)律信息,熱分析方法給出不同晶型物質(zhì)的熱力學(xué)差異與含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑等情況,光譜方法則通過反映分子基團(tuán)的振動差異而在不同晶型物質(zhì)間的分子作用力分析方面具有更多優(yōu)勢。作為一種光譜學(xué)方法,拉曼光譜技術(shù)在藥物的多晶型研究方面具有獨特的優(yōu)勢,具體表現(xiàn)在:①拉曼是物質(zhì)的指紋光譜[21],拉曼光譜技術(shù)以其自身特有的拉曼信號響應(yīng),定性角度可以得到物質(zhì)結(jié)構(gòu)、晶型等信息;②雖然拉曼光譜與紅外光譜一樣,反映化合物分子結(jié)構(gòu)中基團(tuán)的振動信息,但紅外光譜源于分子偶極距變化,拉曼光譜則由分子極化率變化產(chǎn)生。因此,紅外吸收弱的峰在拉曼光譜中很強(qiáng),可以與紅外光譜形成有力互補(bǔ);③拉曼光譜在檢測低頻振動方面具有優(yōu)越性,甚至可檢測到分子的晶格振動;④拉曼光譜譜帶的強(qiáng)度與待測物濃度的關(guān)系遵守朗伯-比爾定律,可以通過光譜校正得到濃度的分布,為藥物晶型定量分析提供可行方法;⑤基于拉曼成像技術(shù)的原理,同時將共聚焦顯微技術(shù)與激光拉曼技術(shù)相結(jié)合,即時的圖譜結(jié)果可通過多種數(shù)學(xué)運算轉(zhuǎn)換為樣品組分圖像[16],這一技術(shù)優(yōu)勢也為運用拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行多晶型組分定量研究,特別是對于制劑中晶型問題的研究奠定基礎(chǔ);⑥拉曼光譜技術(shù)無需樣品制備,屬對樣品無損的原位檢測技術(shù)。鑒于這些獨特的優(yōu)勢,拉曼光譜在藥物晶型的研究中日益受到廣泛關(guān)注和應(yīng)用[16,22-24]。筆者在本文聚焦拉曼光譜技術(shù)在藥物晶型研究中的應(yīng)用,對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納與總結(jié),系統(tǒng)綜述拉曼光譜在藥物晶型定性、定量、動態(tài)過程研究中的進(jìn)展,旨在為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供思路與參考。

    1 拉曼光譜用于藥物晶型定性研究

    藥物的不同晶型物質(zhì)之間具有相同的化合物結(jié)構(gòu),但是不同晶型物質(zhì)中藥物分子具有不同的分子排列規(guī)律、分子構(gòu)型構(gòu)象或不同的結(jié)晶溶劑種類與數(shù)量,由此具有不同的分子內(nèi)或分子間作用力,這些晶型間的差異反映在拉曼光譜中,往往體現(xiàn)在圖譜的峰數(shù)量或峰裂分、峰位置以及峰強(qiáng)度或峰形拓?fù)涞确矫妗?/p>

    楊梁等[25]在對鹽酸林可霉素兩種晶型進(jìn)行單晶X衍射分析的基礎(chǔ)上,開展該兩種晶型中不同的分子構(gòu)象對兩種單晶拉曼光譜行為影響的研究。通過對比分析可發(fā)現(xiàn),林可霉素兩種晶型的拉曼光譜圖譜存在的主要區(qū)別在于,晶型Ⅰ在1667 cm-1處有1個明銳的的散射峰;晶型Ⅱ在相同的位置則分裂為1687 cm-1和1667 cm-1處的2個毗鄰相連的散射峰;晶型Ⅰ在1151 cm-1和1143 cm-1處頂部分裂為2個散射峰;晶型Ⅱ在1146 cm-1處的散射峰則為頂部形成平臺的單峰。該實驗結(jié)果證明不同晶型在拉曼圖譜中特征峰的裂分行為也可以作為定性區(qū)分的依據(jù)。同時實驗結(jié)果表明,在已知單晶結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,拉曼光譜給出的信息可以更準(zhǔn)確地確定分子結(jié)構(gòu)中相關(guān)特征基團(tuán)及晶體結(jié)構(gòu)中氫鍵的振動信息。

    拉米夫定(lamivudine) 是臨床上用于治療乙型肝炎和艾滋病的核苷類藥物,據(jù)文獻(xiàn)報道,拉米夫定有兩種晶型,晶型Ⅱ流動性好,且在水中的溶解度高于晶型Ⅰ,為藥用晶型。葉曉霞等[22]以拉米夫定中的雜質(zhì)晶型——晶型Ⅰ為分析目標(biāo),探討晶型藥物中雜質(zhì)晶型的定量測定方法的過程中,通過拉曼光譜對拉米夫定的兩種晶型進(jìn)行有效的區(qū)分。通過拉曼圖譜的對比分析,發(fā)現(xiàn)在掃描范圍3500~200 cm-1內(nèi),晶型Ⅰ在697和312 cm-1有明顯的散射峰,晶型Ⅱ在916和851 cm-1有明顯的散射峰。在利用拉曼光譜對拉米夫定的兩種晶型進(jìn)行定性區(qū)分的實驗中,兩種晶型特征峰位置的不同成為定性鑒別的主要依據(jù)。

    尼莫地平是臨床應(yīng)用廣泛的鈣通道阻滯劑類降壓藥。焦凌泰等[26]通過快速去溶劑法制備尼莫地平A、B兩種晶型。對兩種晶型的樣品進(jìn)行拉曼光譜分析。對得到的拉曼圖譜進(jìn)行分析比較,發(fā)現(xiàn)兩種晶型樣品在4000~200 cm-1內(nèi),主要區(qū)別在于2種晶型在部分峰強(qiáng)度上存在差異,其中在1352 cm-1處主強(qiáng)峰和1645 cm-1處的次強(qiáng)峰的峰強(qiáng)度之比,晶A型兩個強(qiáng)峰強(qiáng)度之比為10 192:10 174,晶B型的強(qiáng)峰比次強(qiáng)峰峰強(qiáng)度之比為8274:6411。根據(jù)峰強(qiáng)度不同,可有效鑒別尼莫地平兩種晶型。

    拉曼光譜技術(shù)除了對原料藥的不同晶型實現(xiàn)定性研究,也可用于對片劑中藥物活性成分的不同晶型進(jìn)行定性研究。西尼地平是一種新型二氫吡啶(dihydropyridine,DHP)類鈣通道拮抗藥,具有長時間持續(xù)擴(kuò)張血管的作用。石云峰等[27]對制得的西尼地平α和β兩種晶型進(jìn)行拉曼光譜檢測,通過觀察圖譜可發(fā)現(xiàn)西尼地平α晶型和β晶型的拉曼峰有差異。此外,通過隨機(jī)取點進(jìn)行面和深度掃描,對三家企業(yè)的市售西尼地平片和原研企業(yè)的西尼地平片進(jìn)行拉曼光譜檢測,初步判定四種片劑中西尼地平存在的晶型狀態(tài)。

    楊偉峰等[28]通過拉曼光譜技術(shù)對硫酸氫氯吡格雷原料藥和對照品進(jìn)行表征,并得到兩種晶型的拉曼對照圖譜。隨后通過拉曼光譜對來自11個廠家的硫酸氫氯吡格雷片進(jìn)行表征,用OPUS軟件聚類分析法判別出國內(nèi)外不同廠家硫酸氫氯吡格雷片的晶型,再通過建立定性鑒別模型鑒別未知樣品。聚類分析結(jié)果表明8批硫酸氫氯吡格雷片均屬于晶型Ⅰ,3批硫酸氫氯吡格雷片均屬于晶型Ⅱ,采用一階導(dǎo)數(shù)法和矢量歸一化法處理圖譜,用因子分析法計算,選擇500~743、900~1000、1400~1650 cm-1譜段建立定性模型,經(jīng)驗證,該模型的靈敏度、專屬性、陰性預(yù)報性和檢出效率均良好。石云峰等[29]采用相似的方法對卡馬西平4種晶型,進(jìn)行拉曼光譜表征,并建立定性鑒別模型,對4批卡馬西平片劑中晶型種類實現(xiàn)的檢測。

    除了上述利用拉曼光譜技術(shù)對片劑中藥物活性成分的不同晶型進(jìn)行定性研究,拉曼光譜也可以用來對藥物中API的晶態(tài)和無定形實現(xiàn)定性檢測。NAKAMOTO等[30]選用乙琥胺(ESM)被選作模型制劑的API。固態(tài)乙琥胺通過加熱熔化和吸附在水合二氧化硅上來實現(xiàn)從晶態(tài)到無定形的轉(zhuǎn)變。將這一過程作為模型,通過拉曼微光譜的對樣品中晶態(tài)和無定形的分布完成檢測。實驗結(jié)果表明,拉曼光譜特征峰值的差異可用來確認(rèn)兩種形式的乙琥胺,同時還證實拉曼微光譜可用于在固體制劑表面表征晶態(tài)和無定形。

    2 拉曼光譜用于藥物晶型定量研究

    近年來,隨著拉曼光譜技術(shù)的探索不斷深入,拉曼光譜在藥物晶型中的應(yīng)用也從定性鑒別逐步擴(kuò)大到多元晶型混合物定量研究。利用拉曼光譜對多元晶型混合物進(jìn)行定量,主要通過建立標(biāo)準(zhǔn)曲線及結(jié)合化學(xué)計量學(xué)方法進(jìn)行。

    墨玉欣[31]通過標(biāo)準(zhǔn)曲線建立的方法,利用在線拉曼光譜技術(shù)對L-谷氨酸水溶液及兩種混合晶型的懸濁液實現(xiàn)定量分析。將兩種晶型物質(zhì)采用等量倍增法混勻,制成分別含晶型Ⅰ 0%,5%,10%,30%,50%,75%,90%和100%的線性混合物。分別測定線性混合物的拉曼光譜,以強(qiáng)度比值為縱坐標(biāo),濃度C為橫坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,得線性方程。

    拉曼光譜結(jié)合多種化學(xué)計量學(xué)的方法可以對研究對象實現(xiàn)較好的定量研究,常用的方法包括主成分分析(PCA),聚類分析,直接經(jīng)典最小二乘法(DCLS)和多變量分析曲線分辨率(MCR)等[32-34]。在對多元晶型混合物的定量中,偏最小二乘法(PLS)和主成分回歸(PCR)分析法的應(yīng)用最為廣泛。STRACHAN等[35]和MARCO等[36]均以卡馬西平為例,對其多晶型混合物進(jìn)行定量分析。前者利用拉曼光譜結(jié)合PLS和PCR對卡馬西平多晶型混合物進(jìn)行定量分析,研究結(jié)果表明,拉曼光譜數(shù)據(jù)的PLS和PCR為多晶型的定量分析提供一種靈敏的方法,LD通常<1%。后者則利用拉曼光譜結(jié)合PLS完成了對卡馬西平三元晶型混合物的定量檢測,使用平均光譜來建立校準(zhǔn)模型,并使用額外的樣品組來評估模型,PLS模型給出預(yù)測的均方根誤差為6.2%。LI等[37]對磺胺甲嘧啶(SMZ)二元多晶型混合物中的雜質(zhì)晶型進(jìn)行定量測定,運用PLS回歸來對收集到的SMZ兩種晶型混合物的拉曼光譜建立標(biāo)準(zhǔn)校正模型。HU等[38]通過使用拉曼光譜聯(lián)合衰減全反射-紅外光譜(ATR-IR)和近紅外光譜(NIR),并結(jié)合PLS完成了對磺胺噻唑3種晶型混合物的定量分析。KACHRIMANIS等[39]通過拉曼光譜結(jié)合PLS回歸分析方法對撲熱息痛的多晶型混合物實現(xiàn)了定量,特別要提到的是,該實驗采用3種不同的預(yù)處理算法,即正交信號校正(OSC),標(biāo)準(zhǔn)正常變量變換(SNV)和乘法散射校正(MSC)以消除由樣品制備和樣品不均勻性引起的影響。實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)過OSC算法預(yù)處理后得到的光譜,可以得到具有出色預(yù)測性能且更為簡單的PLS模型。NéMET等[40]利用拉曼光譜技術(shù)結(jié)合經(jīng)典最小二乘(CLS),主成分回歸(PCR)和PLS法在不同光譜范圍下,通過不同路徑長度類型和光譜預(yù)處理步驟對法莫替丁的多晶型混合物進(jìn)行了測試,同時還對比在該項檢測中拉曼光譜技術(shù)相較PXRD所表現(xiàn)出來的優(yōu)勢。

    利用拉曼光譜結(jié)合化學(xué)計量法作為研究手段,LIPIAINEN等[41]采用吡羅昔康作為研究對象,對比低頻和中頻拉曼光譜在藥物晶型定量中的檢測能力。吡羅昔康多晶型和水合物在低頻和中頻區(qū)域中都顯示出明顯的光譜差異。在低頻和中頻拉曼光譜中,兩個特征區(qū)域都提供了適合結(jié)合PLS來預(yù)測混合物組成的定量模型。實驗結(jié)果表明,低頻數(shù)據(jù)給出更好的定量模型,低頻拉曼分析的更好性能歸因于固態(tài)形式之間較大的光譜差異和較高的信噪比。

    除了可以開展對混晶物質(zhì)的晶型定量研究外,拉曼光譜技術(shù)也可以用于對制劑中藥物活性成分的晶型定量。阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium,ATC)是最暢銷的降脂制劑Lipitor?的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)。據(jù)報道ATC現(xiàn)存在12種晶型。SKORDA等[42]利用拉曼光譜技術(shù)對ATC片劑中晶型Ⅷ進(jìn)行定量,選擇1602 cm-1作為合適片劑ATC峰值,對于賦形劑使用359 cm-1。實驗發(fā)現(xiàn),與紅外光譜和X射線粉末衍射定量相比,拉曼光譜表現(xiàn)出更低的檢測限,并構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)模型。HENNIGAN等[43]通過拉曼光譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)計量法,并通過了MSC和Savitzky-Golay二階導(dǎo)數(shù)組合的方法對光譜圖進(jìn)行預(yù)處理,最后成功對吡拉西坦片劑中雜質(zhì)晶型的含量實現(xiàn)測定。PRATIWI等[44]將拉曼光譜的主成分分析方法(PCA)應(yīng)用于兩種多晶型物質(zhì)所組成的二元混合物的定量檢測中。實驗以鹽酸雷尼替丁的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ為研究對象,通過將一種晶型添加到另一種晶型的粉末片劑中而制備二元混合物。再通過多元線性回歸預(yù)測二元混合物中兩種晶型的定量限和檢測限來建立定量校準(zhǔn)模型。研究表明拉曼光譜數(shù)據(jù)的PCA分析為定量分析商品片劑中藥物多晶型雜質(zhì),提供一種靈敏的方法。

    3 拉曼光譜用于藥物晶型動態(tài)過程分析

    在藥物晶型問題的研究中,拉曼光譜除了可對藥物晶型進(jìn)行定性與定量分析,利用其分析藥物晶型的動態(tài)過程問題也成為時下研究的一大熱點。一方面拉曼光譜是研究晶型動態(tài)轉(zhuǎn)化的有力手段,另一方面在過程控制中該項技術(shù)有應(yīng)用優(yōu)勢。在科研與生產(chǎn)中常用到的藥物晶型動態(tài)過程分析的方法主要有[45]:在線紅外技術(shù)、在線太赫茲技術(shù)、在線粉末X射線衍射技術(shù)以及熱臺偏光顯微鏡等。而拉曼光譜技術(shù)在其中受到大家廣泛關(guān)注,主要在于大多數(shù)有機(jī)物都具備很好的拉曼吸收光譜,拉曼光譜適用于水溶液體系,分辨率更高。但是應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)在對藥物晶型動態(tài)過程進(jìn)行研究的時候,會出現(xiàn)由于溶劑的拉曼散射很強(qiáng),很難從光譜數(shù)據(jù)中得出原料藥的拉曼光譜等問題。這也提示在研究過程中應(yīng)注意對方法進(jìn)行合理的調(diào)整[45]。

    在利用拉曼光譜對晶型轉(zhuǎn)變過程的動態(tài)研究的實踐中,張慧麗等[46]利用拉曼光譜技術(shù)完成了對拉米夫定水合晶型在加熱過程中因失水而導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變的動態(tài)特性研究,選取在(91±1)℃下對拉米夫定水合晶型的加熱脫水過程進(jìn)行研究。對得到的拉曼光譜圖進(jìn)行分析,得到特征峰面積隨時間變化的關(guān)系,結(jié)果表明在加熱過程中水合晶型的消失與無水晶型的形成的速率保持一致。TIAN等[47]利用拉曼光譜技術(shù),對水性環(huán)境下卡馬西平3種晶型和晶Ⅰ、晶Ⅲ型混合物轉(zhuǎn)化為二水合物過程中的轉(zhuǎn)化動力學(xué)進(jìn)行表征。樣品在(23±1)℃下分散在水中,并在10~210 min于不同時間點下進(jìn)行回收。利用拉曼光譜結(jié)合定量模型得到的結(jié)果表明,水性環(huán)境下卡馬西平多晶型向二水合物的轉(zhuǎn)化。上述兩例均為應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)研究藥物晶型轉(zhuǎn)變的過程動力學(xué)問題提供參考依據(jù)。

    拉曼光譜技術(shù)較多應(yīng)用于在線過程分析。結(jié)晶工藝是藥物分離與精制的關(guān)鍵技術(shù)[45],過程分析技術(shù)對于藥物結(jié)晶過程的分析與控制提供了巨大的幫助。利用在線拉曼技術(shù)對藥物的結(jié)晶進(jìn)行過程控制,也以其自身的優(yōu)勢受到日益廣泛的應(yīng)用。由于水分的紅外吸收強(qiáng),而拉曼吸收弱,因此拉曼光譜適用于檢測溶液結(jié)晶的過程。HU等[48]利用在線拉曼技術(shù)對氟滅酸多晶型的轉(zhuǎn)晶溫度進(jìn)行測定。

    4 結(jié)束語

    值得注意的是,拉曼光譜技術(shù)在藥物晶型研究中,除了上述優(yōu)點和適用性,也存在一些固有的缺點。①對于不同的晶型藥物品種,拉曼光譜并非全部特征有效,即便不同晶型物質(zhì)間的拉曼光譜存在差異,這種差異也有可能十分微小。如曹俊姿等[49]在對左炔諾孕酮進(jìn)行優(yōu)勢藥用晶型研究的過程中,發(fā)現(xiàn)左炔諾孕酮3種晶型的拉曼光譜圖譜基本相似,無法對其進(jìn)行明顯區(qū)分;張倩芝[50]在對治療十二指腸潰瘍藥物艾普拉唑的兩種晶型進(jìn)行拉曼測試后,發(fā)現(xiàn)兩者拉曼光譜圖差異較小,建議應(yīng)結(jié)合紅外光譜對兩種晶型進(jìn)行鑒別。當(dāng)藥物不同晶型的拉曼光譜差異較小時,嘗試可以達(dá)到更高分辨率的儀器或測試條件是行之有效的方法。②熒光效應(yīng)的產(chǎn)生是利用拉曼光譜對藥物晶型進(jìn)行研究時一個重要的干擾因素,對于棉酚等容易產(chǎn)生強(qiáng)烈熒光背底的物質(zhì),需要合理選擇激光波長進(jìn)行晶型行分析[18]。因此,當(dāng)采用拉曼光譜對藥物晶型進(jìn)行定性研究,品種的特異性、儀器的分辨率以及測試條件的選擇往往是決定拉曼光譜是否能夠?qū)崿F(xiàn)有效檢測的重要因素。

    雖然拉曼光譜技術(shù)仍然具有一定的局限性,但在藥物晶型問題的研究上還是表現(xiàn)出巨大的潛力,為藥物晶型問題的研究提供更為廣闊的思路和角度。特別是隨著人們對于拉曼技術(shù)認(rèn)識的加深,多種類型拉曼光譜儀的問世,在線拉曼光譜技術(shù)的逐步成熟,相信拉曼光譜技術(shù)會在該領(lǐng)域發(fā)揮出越來越重要的作用。

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