OPRM1 A118G基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物治療疼痛的影響研究進(jìn)展

潘鳳婷，黃征，張春瑩，黃澤漢

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000;

2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 百色 533000)

疼痛是一種和實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)，包括感覺(jué)、情感、認(rèn)知以及社會(huì)成分的痛苦體驗(yàn)[1]。美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席James Campbell于1995年提出將“疼痛”列為第五大生命體征。術(shù)后疼痛(postoperative pain)是指手術(shù)之后即刻發(fā)生的急性疼痛(通常≤7 d)，是機(jī)體受到手術(shù)刺激(組織損傷等)引起的病理性疼痛。

目前，在術(shù)后疼痛治療中，阿片類藥物(如嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶)的應(yīng)用最廣泛、最有效，且具有不可取代的地位。臨床醫(yī)生在大量的臨床實(shí)踐工作中發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)阿片類藥物的治療效果及不良反應(yīng)有明顯個(gè)體差異，這導(dǎo)致醫(yī)生為患者選擇合適的阿片類藥物及其劑量時(shí)存在較大困難。這種差異可能與痛域、耐痛閾值、性別、年齡、民族、受教育程度、情緒、心理、基因多態(tài)性等因素有關(guān)。隨著基因研究的深入，尤其是2003年人類基因組計(jì)劃完成后，大量研究[2-4]發(fā)現(xiàn)：基因遺傳因素在阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的個(gè)體差異中發(fā)揮著重要的作用，而OPRM1 A118G基因正是其中最重要的影響因素之一。本文將對(duì)近年來(lái)OPRM1 A118G基因多態(tài)性與阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的有關(guān)研究予以綜述，希望能為臨床醫(yī)生進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療提供參考。

1 阿片受體基因多態(tài)性及其分布特征

阿片受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，可分為五種類型：μ、κ、δ、θ和ε受體，其中經(jīng)典受體有μ、κ、δ受體，但目前研究較多的是μ受體。μ阿片受體(mu-opioid receptor，MOR)是阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用與副作用的主要靶點(diǎn)，在體內(nèi)分布十分廣泛。MOR參與內(nèi)源性及外源性阿片類藥物鎮(zhèn)痛、耐受和依賴等效應(yīng)，與阿片類藥物個(gè)體差異、痛覺(jué)敏感、耐受及成癮性有密切關(guān)系。人類編碼MOR的基因OPRM1位于人類第6號(hào)染色體6q24-q25位置上，長(zhǎng)度為96.31 kb，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)、3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子。在1號(hào)外顯子上的第118位核苷酸由腺苷酸(A)突變?yōu)轼B苷酸(G)，這種突變導(dǎo)致MOR第40位氨基酸由天冬氨酸(Asp)取代天冬酰胺(Asn)。在探索 OPRM1基因的大量研究中，目前已發(fā)現(xiàn)100多種基因多態(tài)性位點(diǎn)和4個(gè)連鎖不平衡區(qū)，其中A118G單核苷酸多態(tài)性是MOR基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，即OPRM1 A118G基因多態(tài)性，這與阿片類藥物的臨床鎮(zhèn)痛效果密切相關(guān)[5-6]。

目前有研究表示，OPRM1 A118G基因多態(tài)性在不同種族、不同地域人群中有所差異。Kasai S Ikeda K[7]研究發(fā)現(xiàn)，在高加索人群中A118G等位基因發(fā)生率為10.00%～14.00%。張雙全等[8]對(duì)廣東49例健康女性人群研究發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G中AA、AG和GG基因型分布頻率分別為36.70%、47.00%和16.30%。Hwang IC等[9]對(duì)4607例患者研究發(fā)現(xiàn)，高加索人群各基因型分布頻率分別為AA型68.40%～82.30%、AG型16.20%～29.70%和GG型0～5.10%，亞洲人群各基因型分布頻率分別為AA型28.70%～61.70%、AG型23.80%～61.70%和GG型10.80%～22.50%。李穎等[10]以我國(guó)66例漢族癌痛患者為研究對(duì)象，結(jié)果提示AA、AG和GG基因型的分布頻率分別為36.36%、53.03%、10.61%。阿迪里江·阿不都拉[11]在對(duì)維吾爾族和漢族人群OPRM1 A118G多態(tài)性分布的研究中報(bào)道，維吾爾族人群AA、AG和GG基因型分布頻率分別為48.00%、40.60%和11.40%，漢族人群AA、AG和GG基因型分布頻率分別為51.90%、41.50%和6.60%，兩民族人群之間的OPRM1 A118G基因多態(tài)性分布具有顯著性差異。但是，黃超等[12]研究發(fā)現(xiàn)延邊地區(qū)朝鮮族和漢族男性人群間的OPRM1 A118G多態(tài)性分布無(wú)明顯差異。

綜上可知，OPRM1 A118G基因突變的發(fā)生率在亞洲人群中較高，且在不同種族和人群中的分布有所差別。因此，國(guó)內(nèi)不同的地域、種族以及人群中OPRM1 A118G的分布情況有待我們進(jìn)一步研究。

2 OPRM1基因多態(tài)性與阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的相關(guān)性

迄今為止，阿片類藥物仍是最經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物，亦是最有效的鎮(zhèn)痛藥物，在疼痛治療領(lǐng)域具有不可取代的地位。阿片類藥物種類較多，其中根據(jù)藥效強(qiáng)弱分為：強(qiáng)阿片類藥物(如芬太尼、舒芬太尼、嗎啡、羥考酮和哌替啶等)，弱阿片類藥物(如曲馬多、雙氫可待因、可待因等)。而在大量的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)等效劑量的阿片類藥物對(duì)不同人群疼痛治療的效果存在明顯差異。因此，大量學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)OPRM1 A118G基因突變使OPRM1信使RNA的表達(dá)發(fā)生顯著的變化，表現(xiàn)為信號(hào)傳遞效率下降、阿片受體蛋白改變及表達(dá)數(shù)量下降等。這些改變降低了MOR與配體的結(jié)合力，改變了機(jī)體對(duì)阿片類藥物的效能，進(jìn)而導(dǎo)致阿片類藥物鎮(zhèn)痛的療效存在個(gè)體差異。

多數(shù)研究表明OPRM1 A118G基因突變降低各種阿片類藥物效能，攜帶A118G基因患者需要更多阿片類藥物止痛。李擎等[13]在OPRM1基因型多態(tài)性與鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛用量的研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶等位基因G組的患者需要更多的鹽酸羥考酮來(lái)控制疼痛。阿迪里江·阿不都拉[11]研究表示，維吾爾族人群的A118G突變率顯著高于漢族人群，且維吾爾族人群的瑞芬太尼的消耗量高于漢族人群。OPRM1基因的突變，降低了瑞芬太尼麻醉作用的靈敏性，使得麻醉過(guò)程中患者達(dá)到臨床藥理效應(yīng)所需的瑞芬太尼的量增加。陳琴[14]研究報(bào)道，272例宮頸癌患者在術(shù)后8 h、24 h、48 h舒芬太尼的平均消耗量三組(A/A組、A/G組、G/G組)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，G/G組舒芬太尼平均消耗量明顯增加(P＜0.05)。Khalil H等[15]研究發(fā)現(xiàn)為達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果，攜帶G等位基因患者比AA基因型患者需要更大劑量的阿片類藥物。Hajj A等[16]研究同樣表明OPRM1 A118G基因突變會(huì)降低癌痛患者對(duì)阿片類藥物的敏感性，引起鎮(zhèn)痛作用減弱，從而導(dǎo)致患者對(duì)阿片類藥物的需求量增加。此外，關(guān)于OPRM1 A118G基因突變與阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的研究也有不同的結(jié)論。唐永忠等[17]對(duì)115例胃癌根治術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G各基因型(AA型、AG型、GG型)之間術(shù)后24 h和48 h芬太尼的劑量無(wú)差異。這與大多數(shù)研究結(jié)果并不一致。

目前國(guó)內(nèi)相關(guān)OPRM1 A118G基因多態(tài)性的研究樣本量較小，影響因素較多，現(xiàn)有的研究證據(jù)尚不充分。因此，為充分了解OPRM1 A118G基因多態(tài)性與阿片類藥物消耗量之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3 OPRM1基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性

阿片類藥物的不良反應(yīng)包括呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、眩暈、便秘、尿潴留等，有相關(guān)研究表明[18]，其不良反應(yīng)與 MOR相關(guān)，且OPRM1 A118G基因突變可降低患者術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率。董鳳良等[19]研究報(bào)道，阿片類藥物引起惡心、嘔吐和便秘主要是由于機(jī)體中樞系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中的阿片受體被激活后影響胃腸道功能而導(dǎo)致的。Baber M 等[20]在關(guān)于女性產(chǎn)后使用阿片類藥物行鎮(zhèn)痛治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，攜帶G等位基因患者皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。Lee SH等[21]研究顯示，GG型患者術(shù)后惡心和嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于AA型和AG型患者。Chidambaran V等[22]研究同樣顯示，攜帶GG型患者比AG型和AA型患者發(fā)生呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)低。

相反，有學(xué)者研究則得出不同的結(jié)論。普雋[23]在研究比較舒芬太尼和羥考酮在腹腔鏡胃癌/腸癌擇期手術(shù)患者圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及不良反應(yīng)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼在OPRM1 A118G不同基因型間不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯差異。梁燕冰[24]在對(duì)97例行腹腔鏡全子宮切除漢族患者進(jìn)行基因多態(tài)性與其疼痛敏感性及舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果的研究中發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G各基因型組間術(shù)后惡心、嘔吐及嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。迄今為止，OPRM1 A118G基因多態(tài)性與阿片類藥物不良反應(yīng)的關(guān)系尚未明確，這亟待我們進(jìn)一步探討。

4 OPRM1基因多態(tài)性與阿片類藥物依賴的相關(guān)性

臨床上，阿片類藥物是治療急性、慢性疼痛最有效、最常用的藥物，而長(zhǎng)期超量使用以及濫用阿片類藥物可使人體對(duì)其產(chǎn)生依賴。其中，OPRM1基因是大多數(shù)物質(zhì)依賴產(chǎn)生軀體依賴和戒斷癥狀等成癮行為的分子基礎(chǔ)。Schwantes-An TH等[25]在關(guān)于歐洲人群OPRM1 A118G基因多態(tài)性與藥物依賴Meta分析中指出，OPRM1 A118G基因與阿片類藥物的成癮機(jī)制相關(guān)，而G等位基因在阿片類藥物依賴中具有一定的保護(hù)作用。侯巧芳等[26]研究結(jié)果并不支持OPRM1基因的A118G多態(tài)性位點(diǎn)與海洛因依賴的關(guān)聯(lián)性。但目前為止，大多數(shù)研究結(jié)果仍支持OPRM1基因與阿片類藥物依賴有密切關(guān)系[27-28]。

5 結(jié)語(yǔ)

患者術(shù)后早期疼痛往往比較嚴(yán)重，可持續(xù)幾天，這不僅影響患者身體康復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能發(fā)展為慢性疼痛，影響患者生活質(zhì)量。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷對(duì)OPRM1基因深入研究，臨床醫(yī)生不僅可以根據(jù)基因水平合理地解釋阿片類鎮(zhèn)痛藥物藥效的個(gè)體差異性，還可以根據(jù)患者的基因分型幫助患者選擇合適的阿片類藥物及劑量，制定舒適化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化用藥方案。目前現(xiàn)有的對(duì)阿片類藥物基因多態(tài)性的研究中，主要集中在單基因、單一位點(diǎn)的研究，且有些研究樣本較少，所得研究結(jié)論并不一致。因此，在未來(lái)的研究中，我們應(yīng)該考慮開(kāi)展多基因、多位點(diǎn)、多民族、多中心的大規(guī)模研究，為阿片類藥物的舒適化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化用藥提供科學(xué)依據(jù)。